在过去的十年间，HER2阳性乳腺癌的治疗领域取得了显著进步。然而，随着最新临床研究数据的发布，这一治疗格局正迎来新的变革。两项重要的临床试验——II期CompassHER2 pCR试验（NCT04266249）和III期neoCARHP研究（NCT04858529）的结果，预示着HER2阳性乳腺癌的治疗方案可能朝着更低强度化疗的方向发展。
HER2阳性乳腺癌：当前标准与挑战
目前，针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗标准方案通常是紫杉烷类药物、卡铂、曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）和帕妥珠单抗（商品名：帕捷特）的联合方案（简称TCHP）。这一标准的确立，得益于II期TRYPHAENA研究（NCT01358877）和III期KRISTINE试验（NCT02131064）的数据。TRYPHAENA研究显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗与含蒽环类或含卡铂的化疗方案同时使用，可降低左心室收缩功能障碍的发生率。KRISTINE试验则进一步证实，与恩美曲妥珠单抗（T-DM1，商品名：赫赛莱）联合帕妥珠单抗相比，TCHP方案能显著提高II至III期HER2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率。
尽管TCHP方案疗效显著，但其毒性，特别是卡铂带来的副作用，一直是临床医生和患者关注的焦点。因此，多项正在进行的临床试验致力于探索，是否可以在不影响疗效的前提下，从TCHP方案中移除卡铂，从而将方案简化为紫杉烷类药物、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合（简称THP）。
neoCARHP研究：卡铂有望“退场”？
III期neoCARHP研究（n=774）针对未经治疗的II至III期HER2阳性乳腺癌患者，比较了THP方案与TCHP方案的疗效和安全性。结果令人鼓舞：THP方案在病理完全缓解率上表现出非劣效性，且耐受性更佳。具体数据显示，接受THP治疗的患者（n=382）中有64.1%达到pCR，而TCHP组（n=384）为65.9%，两者差异仅为-1.8%（95% CI，-8.5%至5.0%；P = .0089）。这表明，移除卡铂后，THP方案的疗效与TCHP方案相当。
“neoCARHP试验旨在确定从标准新辅助治疗中省略卡铂是否会影响早期HER2阳性乳腺癌患者的疗效，”北卡罗来纳大学教堂山分校医学院肿瘤科助理教授Yara Abdou博士解释道，“主要终点是pCR率，研究结果表明，单独使用THP方案达到了预设的非劣效性标准，其pCR率与添加卡铂的方案在统计学上具有可比性。”
专家指出，如果THP方案能够取代TCHP成为新的标准，那将是HER2阳性乳腺癌治疗领域的“游戏规则改变者”，因为患者对THP的耐受性远优于TCHP，能显著减轻化疗负担。
CompassHER2 pCR研究：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的“减法”策略
非随机II期CompassHER2 pCR试验的次要结果显示，在接受至少一剂THP治疗的患者中（n=2141），总体pCR率为43.8%。值得注意的是，雌激素受体（ER）阴性患者（n=774）的pCR率高达63.7%，而ER阳性患者（n=1337）的pCR率为32.5%。研究还发现，较高的pCR率与ER阴性或ER阳性≤70%、HER2免疫组化（IHC）3+以及每周使用紫杉醇而非每三周使用多西他赛等临床病理因素显著相关。
“CompassHER2 pCR的主要目标是确定为期4个周期的THP降级新辅助治疗方案，能否在II或III期、淋巴结阴性HER2阳性乳腺癌患者中实现有意义的3年无复发生存期（RFS）率，”Abdou博士表示，“如果成功，这一策略将有助于减少过度治疗，并通过最大限度地减少不必要的毒性来改善患者生活质量。”
达纳-法伯癌症研究所医学系研究员Paolo Tarantino博士强调了这些数据的重要性，并指出基因组和分子检测在HER2阳性乳腺癌领域的作用。“尽管我们还没有这些患者的生存数据，但我们知道超过40%的患者在仅12周的治疗后就能达到pCR，而且治疗耐受性非常好。这非常令人鼓舞，并与该领域的其他数据相符，表明我们可能已经在临床中考虑这种方案。”他补充说，与包含18周治疗和卡铂的TCHP方案相比，THP方案更短、更温和，但在pCR方面被证明高效且耐受性良好。
基因组和分子检测在HER2阳性乳腺癌中的重要性
随着HER2阳性乳腺癌治疗选择的日益丰富，包括单克隆抗体、抗体药物偶联物和TKI抑制剂，基因检测对于基于pCR指导治疗决策至关重要。例如，HER2DX基因组检测通过整合免疫反应、腔内分化、HER2表达、临床因素和肿瘤细胞增殖等数据，提供精确信息以指导治疗决策。该检测分析27个基因，并结合肿瘤和淋巴结分期等临床特征，确定三个关键评分：长期预后、达到pCR的可能性以及HER2 mRNA表达。
在CompassHER2 pCR研究中，研究人员利用HER2DX基因组检测来评估高或低HER2DX pCR评分是否会影响pCR率。结果显示，高HER2DX pCR评分与ER阴性和ER阳性HER2阳性乳腺癌患者的pCR率绝对值高出约40%相关。这意味着，对于具有高HER2DX特征的患者，THP方案可能已足够；而对于低HER2DX评分的患者，则可能需要升级治疗以提高pCR率。
HER2阳性乳腺癌治疗的未来展望
过去十年，HER2阳性乳腺癌治疗模式发生了显著转变。一个突出变化是认识到部分患者可以接受更少治疗而不影响疗效。例如，II期APT试验（NCT00542451）评估了淋巴结阴性HER2阳性乳腺癌的辅助紫杉醇和曲妥珠单抗，以及II期ATEMPT试验（NCT01853748）比较了辅助T-DM1与紫杉醇加曲妥珠单抗。此外，另一个重要发现是，除肿瘤小于15厘米的患者外，其他患者都应接受新辅助治疗。
“这些是两种截然不同的范式转变。对小肿瘤患者给予更少治疗，对术前有残余病灶的患者给予更多治疗，使我们的治疗更加个体化、更有效，也更具耐受性。”专家表示。
近年来，降级和升级治疗策略的应用也日益增多。然而，关键在于患者的选择。通过结合临床病理特征（如年龄、分期和淋巴结状态）与基因组信息（如HER2DX），可以更准确地判断患者是否适合降级或升级治疗。这正是未来HER2阳性乳腺癌治疗领域的发展方向。
正在进行的临床试验正朝着个性化治疗和低风险疾病患者降级治疗的方向迈进，这有望在未来设定新的标准。这些策略对于I期或II期疾病患者尤其有前景。然而，更广泛的采用取决于长期结果数据和可靠的生物标志物的出现，这些标志物能够可靠地指导治疗强度。总而言之，我们正越来越接近使用生物学工具来“量身定制”治疗，而前瞻性、随机数据将是开启下一阶段治疗的关键。
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