肺上皮样血管内皮瘤（Pulmonary Epithelioid Hemangioendothelioma, PEHE）是一种罕见的血管源性肿瘤，其生物学行为介于良性血管瘤与恶性血管肉瘤之间。由于其临床表现多样且病理形态复杂，PEHE的诊断极具挑战性，常需结合影像学、组织病理学及免疫组化等多方面证据。本文将通过一例72岁男性患者的详细病例，深入探讨PEHE的诊断过程、病理特征、鉴别诊断要点以及当前的治疗策略，特别是靶向治疗在其中的应用前景，旨在为患者和临床医生提供更全面的认知。
病例概览：72岁男性患者的诊断之旅
一位72岁男性患者，因体检发现双肺多发结节一周后入院。这一发现立即引起了临床的高度关注，提示可能存在肺部肿瘤性病变。
影像学与病理学发现：揭示PEHE的真面目
胸部CT影像分析
患者的胸部薄层CT平扫+3D+增强扫描显示，双肺存在多发结节状、条索状实性结节。其中，右肺下叶的最大结节约20×16mm。影像学初步考虑为转移瘤，但亦不能排除原发肺肿瘤伴多发转移的可能性。
图1 胸部薄层CT示双肺见多发结节状、条索状多发实性结节。（上：横断面；下：冠状面）
组织病理活检：宏观与微观世界
为了明确诊断，对患者左上肺前段、左下肺外基底段及左下肺后基底段的结节进行了组织病理活检。
大体肉眼观： 活检样本显示，这些结节呈灰白至灰褐色，质地中等，实性。它们紧邻胸膜，大小不一，例如左下肺后基底段结节约10×8×8mm。
图2 左下肺后基底段结节，紧邻胸膜已剖切面见一灰白灰褐结节。
镜下观： 三个结节在显微镜下呈现相似的形态。低倍镜下，肿瘤无包膜，呈典型的“多结节状”生长。中倍镜下，肿瘤细胞分布疏密不均，边缘区细胞密集，中央区细胞稀疏，并伴有玻璃样变、嗜碱性黏液软骨样间质以及胆固醇结晶沉积。高倍镜下，肿瘤细胞排列多样，可见条索状、乳头状、簇状排列。部分肿瘤细胞呈上皮样形态，甚至可见印戒样细胞内含有单个红细胞的原始血管腔形成，这是血管内皮细胞瘤的特征性表现。肿瘤细胞异型性小，核分裂象罕见。
图3 低倍镜下，肿瘤呈典型的“多结节状”生长方式，肿瘤缺乏包膜。
图4 中倍镜下，肿瘤细胞分布疏密不均，边缘区细胞密集，中央区细胞稀疏。
图5 中倍镜下，肿瘤间质伴有玻璃样变。
图6 中倍镜下，可见胆固醇结晶沉积。
图7 中倍镜下，肿瘤密集区域排列呈乳头状、簇状。
图8 肿瘤充满肺泡腔的结节样形态。
图9 高倍镜下，部分肿瘤细胞呈上皮样形态，印戒样细胞内见含有单个红细胞的原始血管腔形成。
免疫组化：精准诊断的关键
免疫组化结果是确诊肺上皮样血管内皮瘤（PEHE）的关键依据。肿瘤细胞强表达血管内皮标记物CD34（+++）、CD31（+++）、ERG（+）和FLI-1（+），同时表达Vimentin（+++），Ki-67增殖指数为20%+。而其他多种非血管源性肿瘤标记物（如S-100、CD56、CgA、CK、CK7、CT、Napsin-A、P40、SOX-10、Syn、TG、TTF1、CDK4、D2-40、Desmin、HMB45、SMA）均为阴性。特殊染色刚果红和PAS均为阳性。这些结果有力支持了PEHE的诊断。
图10 免疫组化示肿瘤细胞CD31（+++）。
图11 免疫组化示肿瘤细胞ERG（+++）。
图12 免疫组化示肿瘤细胞FLI-1（+++）。
最终，病理诊断明确为：（左上肺前段、左下肺外基底段、左下肺后基底段）肺上皮样血管内皮瘤。
肺上皮样血管内皮瘤（PEHE）全面解读
什么是PEHE？罕见血管源性肿瘤
肺上皮样血管内皮瘤（PEHE）是一种罕见的血管源性肿瘤，约占所有上皮样血管内皮瘤（EHE）的30%。它主要由上皮样或组织细胞样的肿瘤细胞组成，可发生于软组织、肝、肺、胸膜、骨、纵隔及脾等多个器官。PEHE的生物学行为介于良性血管瘤与恶性血管肉瘤之间，预后差异较大，从惰性病程到侵袭性进展均有可能。
PEHE的病理学特征：肉眼与镜下表现
- 肉眼观： PEHE常表现为双肺多发、边界清晰的小结节，直径通常在0.1~1.5cm之间。切面呈灰红、灰白，质地较硬，有时呈软骨样外观。
- 镜下观： 肿瘤呈境界清楚的结节状，瘤细胞常以血管为中心呈离心性增生。中心区域细胞稀疏，常伴有玻璃样变、坏死或钙化，而周边细胞则较为密集。瘤细胞可呈巢团状、条索状、腺样结构或不规则排列，形态多样，包括圆形、多角形、短梭形等，具有上皮样或组织细胞样特征。胞质丰富，可见空泡，核偏位呈印戒状，空泡内有时可见红细胞或其碎片，这代表了单细胞原始血管腔的形成，是PEHE的重要特征。瘤细胞核大，核仁小，异型性通常较低，核分裂象罕见。肿瘤间质常有丰富的透明变性、黏液或黏液软骨样基质，并可见钙化、骨化、凝固性坏死。肿瘤组织常以微息肉样方式充满肺泡腔，并可浸润血管及支气管。约50%的病例会累及胸膜。
PEHE的免疫表型：分子层面的识别
肺上皮样血管内皮瘤的诊断依赖于其特异的免疫表型。肿瘤细胞通常表达血管内皮标记物，如CD31、CD34、F-8、Fli-1和ERG。部分病例可能弱表达低分子量细胞角蛋白（CK）或上皮膜抗原（EMA）。这些免疫组化标记物的组合对于区分PEHE与其他形态相似的肿瘤至关重要。
PEHE的鉴别诊断：避免误诊的关键
由于肺上皮样血管内皮瘤的罕见性和形态多样性，其鉴别诊断尤为重要，需与多种肺部肿瘤区分开来，以避免误诊和误治：
- 低分化癌： 相比PEHE，低分化癌细胞异型性更明显，且不表达血管内皮标志物CD31、CD34。若仅表达ERG，需警惕肺内转移癌。
- 肺淋巴管肌瘤病： 肿瘤由异常增生的平滑肌样细胞构成，围绕细支气管、血管及淋巴管生长，免疫组化表达肌源性标记及HMB45。
- 上皮样血管瘤： 呈叶状分布，胞质嗜酸的上皮样内皮细胞呈墓碑样衬覆血管腔，瘤细胞不表达CAMTA1，部分病例表达FOSB，FISH检测无CAMTA1基因易位。
- 上皮样肉瘤： 多发生于肢体远端，结节中央常有坏死或玻璃样变。瘤细胞表达AE1/AE3、EMA和CD34，可弱表达ERG和Fli1，但其INI1表达缺失是重要鉴别点。
- 肺上皮样血管肉瘤： 具有明显的恶性肿瘤特征，如瘤细胞异型性大、核仁突出、核分裂象多见、出血坏死显著。无WWTRI-CAMTAI基因融合。
- 胸膜孤立性纤维性肿瘤（SFT）： SFT是胸膜常见的纤维母细胞源性肿瘤，形态上缺乏血管腔形成趋势，免疫表型上表达STAT6和平滑肌肌动蛋白，而PEHE表达血管标志物。
- 恶性间皮瘤： 当PEHE累及胸膜时易与恶性间皮瘤混淆。但恶性间皮瘤表达间皮标志物CK5/6、Calretinin及D2-40，不表达血管内皮标志物。
治疗与预后：PEHE患者的希望之路
肺上皮样血管内皮瘤（PEHE）的治疗主要以手术切除为主。对于能够完整切除的病例，手术是首选且效果最佳的治疗方式。然而，对于无法完整切除或多发转移的病例，化疗或靶向治疗则提供了重要的辅助手段。
- 手术治疗： 适用于病灶局限、可完整切除的患者。
- 化疗与靶向治疗： 对于无法手术或存在广泛转移的患者，化疗和靶向治疗是重要的选择。特别是靶向治疗，它通过针对肿瘤细胞特有的分子靶点，如某些基因突变或信号通路异常，实现精准打击，有望为患者带来更有效且副作用相对较小的治疗方案。虽然本文未提及具体的靶向药物，但随着医学研究的深入，未来可能会有更多针对PEHE的靶向药问世，为患者提供新的治疗希望。
总结
肺上皮样血管内皮瘤（PEHE）是一种罕见且复杂的肺部肿瘤，其准确诊断需要多学科协作，特别是病理学和免疫组化分析至关重要。尽管其生物学行为多变，但随着对该疾病认识的加深和治疗手段的进步，特别是靶向治疗的不断发展，PEHE患者的预后有望得到进一步改善。对于面临肺上皮样血管内皮瘤挑战的患者及家属，了解最新的诊断和治疗信息，积极寻求专业的医疗帮助，是战胜疾病的关键。
