小细胞肺癌（SCLC）以其侵袭性强、进展迅速和预后不佳而闻名，约占所有肺癌病例的15%。长期以来，以铂类药物联合依托泊苷的化疗是主要的治疗手段，但患者普遍面临短期内耐药和复发的困境。直至2019年，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，特别是Atezolizumab等药物的加入，为SCLC的一线治疗带来了生存期延长的希望，标志着SCLC治疗正式迈入免疫治疗的新纪元。
2025年6月5日，德州大学MD安德森癌症中心张建军和Lauren A. Byers等人在《Nature Cancer》期刊上发表了一篇综述文章，题为“The current and emerging immunotherapy paradigm in small-cell lung cancer”，全面回顾了小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗的发展历程，重点介绍了当前获批的免疫检查点抑制剂、新兴免疫策略及其临床研究进展。
ICIs在SCLC治疗中的核心地位
在SCLC的治疗进程中，免疫检查点抑制剂（ICIs）已占据核心地位。这些药物通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等关键免疫检查点通路，有效解除T细胞的免疫抑制状态，从而恢复其抗肿瘤功能。针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），IMpower133和CASPIAN等III期临床研究首次证实，PD-L1抑制剂联合化疗能够显著延长患者的总生存期。这一突破性进展直接推动了Atezolizumab（阿替利珠单抗）和Durvalumab（度伐利尤单抗）等药物获得批准，成为ES-SCLC一线治疗的新标准。此外，对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），ADRIATIC研究也首次证明，在放化疗（CRT）后巩固使用Durvalumab能显著改善患者生存，为局限期SCLC带来了免疫治疗的重大突破。
表1｜已获批准与失败的免疫检查点抑制剂（ICIs）用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗
免疫维持治疗与再挑战的困境
尽管一线免疫治疗取得了显著成效，但将免疫疗法作为维持治疗或在疾病进展后再次挑战，仍面临诸多挑战。例如，CheckMate 451和KEYNOTE-604等临床试验显示，单一免疫药物维持治疗或联合免疫方案未能显著提高患者生存率。这提示我们，单纯的免疫治疗延续可能不足以应对SCLC的复杂性，未来的治疗策略需要更加个体化和精准。
后线治疗的起伏与免疫疗法的局限
在既往标准治疗失败后，免疫疗法曾一度被寄予厚望。Nivolumab（纳武利尤单抗）和Pembrolizumab（帕博利珠单抗）在早期研究中曾获得美国FDA的加速批准。然而，随后的多项大规模III期验证性试验（如CheckMate 331）未能达到预设终点，导致这些药物最终被撤回。这一结果深刻揭示了SCLC高度的免疫逃逸特性，也说明单一免疫药物难以有效应对复发性SCLC复杂的耐药机制。
表2｜小细胞肺癌（SCLC）中部分正在进行或拟开展的免疫检查点抑制剂临床试验
其他免疫疗法探索：BiTEs、CAR-T与ADC
SCLC的治疗探索正迅速从传统的免疫检查点抑制剂拓展至更为前沿和复杂的免疫疗法。例如，双特异性T细胞衔接器（BiTEs）类药物如Tarlatamab（塔拉他单抗），通过独特的双抗机制将T细胞与肿瘤细胞连接，增强免疫杀伤。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，如靶向DLL3的AMG 119，也展现出令人鼓舞的前景。此外，抗体药物偶联物（ADCs），例如Ifinatamab deruxtecan（伊菲那他单抗德鲁替康），能够将高效的细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，实现靶向杀伤。尽管部分早期疗法如Rova-T因毒性和疗效不佳而终止，但新一代的ADC和多特异性抗体正重新点燃SCLC治疗的希望。
图1：用于小细胞肺癌（SCLC）的不同类型免疫疗法及其代表性治疗药物。
联合策略与新靶点组合疗法
鉴于单一药物疗效的局限性，研究人员正积极探索多种联合治疗策略。目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）与BiTEs、ADCs、PARP抑制剂、TGF-β抑制剂等多种新型药物的组合已进入临床III期阶段。其中，Durvalumab联合Tarlatamab，或PD-1/VEGF双抗联合化疗等多项国际性研究正在全球范围内积极开展，旨在进一步提升治疗效果并克服肿瘤的免疫耐受。
表3｜小细胞肺癌（SCLC）中正在进行或拟开展的新型免疫治疗组合策略临床试验
生物标志物探索：迈向精准治疗
在SCLC中，PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）作为免疫治疗的预测生物标志物，其结果一直存在不一致性。然而，近期研究发现，SCLC-I分型（缺乏ASCL1、NEUROD1、POU2F3表达）的患者可能对免疫治疗更为敏感，有望成为潜在的预测因子。同时，对肿瘤免疫微环境（TIME）的深入研究以及液体活检技术（如循环肿瘤DNA，ctDNA）的应用，也正逐步帮助识别对免疫治疗敏感的患者亚群，为实现精准用药铺平道路。
转化研究进展：揭示免疫抑制机制
长期以来，SCLC被认为是“免疫冷”肿瘤，即免疫细胞浸润较少，免疫抑制环境显著。转化研究揭示，表观遗传异常和肿瘤代谢紊乱是导致其免疫抑制微环境的核心驱动因素。动物模型研究表明，LSD1抑制剂和CD47阻断等策略能够有效逆转这种免疫抑制微环境，并显著增强免疫治疗的反应，为未来开发更有效的联合治疗策略提供了坚实的理论基础。
【总结】
尽管当前免疫检查点抑制剂在SCLC中带来的生存获益仍有一定局限性，但其作为一线治疗新标准的建立，无疑为后续治疗方案的优化奠定了基础。随着Tarlatamab等新兴疗法、多样化联合策略、生物标志物深度探索以及转化研究的不断推进，SCLC的治疗蓝图正变得更加精准和高效。未来，免疫治疗在SCLC中的角色将不再仅仅是延长生命，更有望成为实现“治愈”的真正起点。
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