在与癌症的漫长斗争中，耐药性癌症一直是临床治疗面临的巨大挑战。许多患者在接受标准治疗后，癌细胞仍可能产生耐药性，导致治疗效果不佳甚至复发。然而，一项发表在《自然》（Nature）杂志上的最新研究，为攻克这一难题带来了新的曙光。法国国家科学研究中心（CNRS）、居里研究所（Institut Curie）和法国国家健康与医学研究院（Inserm）的科研团队，发现了一类能够诱导耐药性癌细胞死亡的新型分子，为靶向药研发开辟了新途径。
揭秘铁在癌细胞中的独特作用
研究指出，在某些癌症类型中，例如胰腺癌和肉瘤，现有的治疗选择相对有限。当前多数癌症治疗主要针对原发肿瘤细胞，但往往难以清除那些具有转移潜能的细胞，而这些转移细胞正是导致约70%癌症相关死亡的元凶。
为了解决这一困境，研究团队另辟蹊径，利用癌细胞中铁的特殊性质。他们发现，具有转移潜能的癌细胞表面会高表达CD44蛋白，这使得它们能够大量摄取铁——一种维持其转化和适应标准治疗所必需的资源。然而，正是这种适应性，也让它们对一种特殊的细胞死亡形式——铁死亡（Ferroptosis）变得更加脆弱。
癌细胞的弱点：铁死亡机制
铁死亡是一种由铁催化的细胞死亡方式。在细胞内的溶酶体（负责分解细胞碎片和外来物质的小型细胞器）中，铁与过氧化氢反应，生成大量氧自由基。这些自由基会损伤溶酶体膜，并引发连锁反应，扩散至整个细胞，导致其他细胞器膜中过氧化脂质的形成，最终导致细胞死亡。
研究人员强调：“我们首次将癌症的适应性与对铁死亡的脆弱性联系起来。癌细胞虽然能够适应，但它们并非拥有无限的身份。它们主要有两种状态：一种是增殖，另一种是扩散。目前，我们主要针对增殖进行治疗，但未来也必须同时靶向扩散。”
新型磷脂降解剂：Fentomycin-1的诞生
基于对铁死亡机制的深入理解，研究人员开发了一类新型分子——磷脂降解剂，旨在激活癌细胞的铁死亡进程。这些分子包含两个关键部分：一个片段能够靶向细胞膜，使其渗透并积聚在溶酶体中；另一个片段则能增强这些前转移性癌细胞溶酶体中铁的反应性，从而触发铁死亡。
其中一种被命名为Fentomycin-1（Fento-1）的分子，通过荧光标记证实了其在溶酶体内的精准定位。研究人员总结道：“铁死亡是细胞无法修复膜损伤的结果。”
临床前研究成果：显著抑制肿瘤生长
在对原代患者细胞、肿瘤类器官、人体活检样本以及免疫健全动物模型进行的测试中，这些新型分子展现出比标准治疗更强的疗效。在转移性乳腺癌的临床前模型中，Fento-1显著抑制了肿瘤的生长。此外，它还在胰腺癌和血管肉瘤的活检样本中显示出强大的细胞毒性作用。
“最令人振奋的结果是，当我们将这些分子与现有治疗方法结合使用时，治疗效果得到了进一步提升，”研究人员强调，“我们并非宣称这种新疗法将取代现有疗法，而是需要一种联合治疗策略。”
展望：从实验室到临床
这项突破性研究的下一步将是进行毒性研究，随后进入临床试验阶段。研究团队表示，希望制药行业和投资者能够对开发这种新型治疗策略表现出兴趣，将其从实验室推向临床，最终惠及广大癌症患者。
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