转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌晚期的一种形式，对传统去势治疗不再敏感，治疗选择有限。近年来，靶向药和联合疗法为这类患者带来了新的希望。一项备受关注的1b期临床试验（NCT05413421）初步结果显示，新型PRC2抑制剂ORIC-944与雄激素受体（AR）通路抑制剂联合使用，在治疗mCRPC患者方面取得了积极的疗效和良好的安全性数据。
ORIC-944联合疗法：前列腺癌治疗的新突破
根据ORIC Pharmaceuticals公布的这项1b期临床试验的初步数据，ORIC-944与AR通路抑制剂（包括阿帕他胺或达罗他胺）联合治疗，在可评估的17名mCRPC患者中，展现出显著的疗效。研究结果显示，患者的PSA50（前列腺特异性抗原水平下降50%）反应率高达59%。在一个月后的确认性评估中，PSA50反应率仍保持在47%，且有一名患者的反应尚待确认。更令人鼓舞的是，PSA90（前列腺特异性抗原水平下降90%）的确认反应率也达到了24%。值得注意的是，无论患者接受的是阿帕他胺（商品名：安森达/Erleada）还是达罗他胺（商品名：诺倍戈/Nubeqa）进行AR抑制，PSA反应均在所有剂量的ORIC-944治疗组中观察到。
安全性良好，副作用可控
在安全性方面，ORIC-944联合疗法表现出良好的耐受性。大多数不良事件（AEs）为1级或2级，且与PRC2和AR抑制剂的已知副作用一致。研究中未报告任何4级或5级与ORIC-944相关的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的任何级别TRAE是腹泻（53%），其中仅有1例为3级。ORIC Pharmaceuticals首席医学官Pratik S. Multani博士表示，这些数据表明ORIC-944联合疗法具有显著的临床活性，且安全性良好，主要副作用为轻中度胃肠道相关不良事件，这使其非常适合长期用药。
临床试验设计与患者入组标准
这项首次人体、开放标签、多中心、剂量递增的1期研究旨在评估ORIC-944在转移性前列腺癌患者中的疗效和安全性。研究分为三个部分：
- 第一部分（ORIC-944单药治疗）：允许患者接受过任意数量的既往治疗线，但要求在至少一线AR通路抑制剂治疗后疾病进展，且mCRPC阶段不超过两种化疗方案。
- 第二部分（ORIC-944联合AR通路抑制剂）：要求患者接受过一线AR通路抑制剂治疗，且在去势敏感阶段最多允许一线化疗。
- 第三部分（剂量优化）：标准与第二部分相似，但根据患者既往AR抑制剂暴露情况进行分组。曾接受醋酸阿比特龙（商品名：泽珂/Zytiga）治疗的患者被分配到A和B组，而曾接受阿帕他胺、达罗他胺或恩扎卢胺（商品名：恩惠/Xtandi）治疗的患者则被纳入C和D组。
其他关键入组标准包括疾病进展证据、可测量和/或可评估的疾病（根据RECIST 1.1标准）、ECOG体力状态评分为0或1，以及足够的器官功能。排除标准包括有中枢神经系统转移史或存在中枢神经系统转移（除非已治疗且稳定），以及在入组前6个月内有III/IV级充血性心力衰竭、严重非缺血性心肌病、不稳定或控制不佳的心绞痛、心肌梗死或室性心律失常病史。
剂量方案与研究终点
在剂量递增的第一部分，ORIC-944作为单药口服，每日一次，以28天为一个周期。在第二部分，患者接受递增剂量的每日ORIC-944（400 mg、600 mg或800 mg），联合每日一次240 mg的阿帕他胺或每日两次600 mg的达罗他胺。在第三部分，ORIC-944的最佳剂量正在与阿帕他胺（A和C组）和达罗他胺（B和D组）联合进行进一步评估。
该研究的主要终点是确定ORIC-944的推荐2期剂量和药代动力学。次要终点包括临床获益率、客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期和PSA水平变化。
在接受ORIC-944联合AR通路抑制剂治疗的17名患者中，既往治疗线的平均数量为3条，其中包括醋酸阿比特龙。患者还接受了最多一线的化疗以及其他已获批和研究中的药物。
展望未来：靶向药研发的新里程碑
ORIC Pharmaceuticals总裁兼首席执行官Jacob M. Chacko博士表示，迄今为止的数据持续证明了ORIC-944作为一流PRC2抑制剂的潜力，有望惠及广泛的前列腺癌患者。他指出，今天公布的疗效和安全性数据与其他PRC2抑制剂的数据相比具有优势。公司期待在未来三个季度内，从1b期试验的剂量探索和剂量优化部分获得后续更新，并计划在2026年上半年启动首次全球注册试验。
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