浸润性小叶乳腺癌（ILBC）是乳腺癌的一种特殊亚型，约占所有乳腺癌病例的15%。与更常见的浸润性导管癌相比，ILBC在临床特征和病理表现上存在差异，例如常伴有CDH1基因改变和E-cadherin蛋白的缺失。对于激素受体阳性（HR+）、HER2阴性的ILBC，内分泌治疗是重要的治疗手段，但在新辅助治疗中，即使联合CDK4/6抑制剂（如阿贝西利/唯择），病理完全缓解（pCR）率通常也较低。
既往研究发现，在缺乏E-cadherin的情况下，ROS1抑制剂（如克唑替尼/赛可瑞）可能表现出合成致死效应。基于这一理论，研究人员假设靶向药恩曲替尼（Entrectinib，商品名：罗圣全/Rozlytrek）——一种能够抑制TRK、ROS1和ALK激酶的小分子酪氨酸激酶抑制剂——可能对ILBC有效。为了验证这一假设，ROSALINE单臂II期临床研究（NCT04551495）应运而生，旨在评估恩曲替尼联合内分泌治疗（来曲唑）在新辅助治疗ILBC中的有效性和安全性。
ROSALINE研究设计概览
这项由研究者发起的ROSALINE试验招募了年龄≥18岁、既往未接受治疗的IIA至IIIA期浸润性小叶乳腺癌女性患者，要求肿瘤大小>20mm，淋巴结状态为N0或N1，ECOG体力状态评分为0或1。患者首先进行为期28天的筛选，随后接受4个周期的（每个周期28天）恩曲替尼（600mg）联合来曲唑（2.5mg）治疗，部分患者根据需要联合戈舍瑞林（3.6mg）。新辅助治疗结束后，患者接受手术。研究的主要终点是根据局部评估的残留肿瘤负荷（RCB）达到0或I级的患者比例。次要终点包括pCR率、MRI评估的客观缓解率（ORR）以及安全性。
患者特征与有效性结果
研究共筛选了65名患者，其中56名符合条件并开始治疗。在41名可评估有效性的患者中，没有患者（0%）达到主要终点RCB 0或I级。RCB II级和III级的比例分别为61%和39%。在包含接受恩曲替尼剂量不足80%患者的意向治疗（ITT）人群（n=52）中，有1名患者达到了RCB 0或I级，RCB II级和III级的比例分别为50%和48%。
研究者在2025年ESMO乳腺癌大会上报告称，尽管主要终点未达到，但该方案在可评估人群中的MRI评估确认客观缓解率（cORR）为49%，其中完全缓解（CR）率为10%，部分缓解（PR）率为39%，疾病稳定（SD）率为51%。基于这些客观缓解数据，研究决定继续进行Simon两阶段设计的第二阶段。
在病理完全缓解（pCR）方面，可评估人群中pCR率为0%。ITT人群中有1名患者（接受来曲唑和7天恩曲替尼）达到pCR。
安全性数据分析
安全性评估显示，在可评估人群中，所有患者（100%）均发生了不良事件（AE），其中22%为≥3级不良事件。严重不良事件（SAE）和特殊关注不良事件（AEs of special interest）的发生率分别为7%和2%。61%的患者需要进行剂量调整，但没有患者因不良事件停止治疗。
在安全性可评估的ITT人群（n=56）中，98%的患者发生了不良事件，其中25%为≥3级。SAE和特殊关注不良事件的发生率分别为7%和5%。55%的患者需要剂量调整，18%的患者因不良事件停止治疗。值得注意的是，研究中未报告5级（死亡）不良事件。最常见的任何级别不良事件包括便秘（71%）、味觉障碍（61%）、眩晕（48%）、疲劳（43%）、关节痛（38%）、恶心（32%）等。最常见的≥3级不良事件为关节痛（5%）、疲劳（4%）和皮疹（4%）。
结论与展望
研究结果表明，恩曲替尼联合内分泌治疗在新辅助治疗浸润性小叶乳腺癌中的疗效有限，未能达到主要终点。然而，研究人员表示，目前正在进行转化研究分析，以期识别耐药机制和潜在的生物标志物，相关结果将在后续会议上公布。
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