在过去的几年里，不可切除的肝细胞癌（HCC）治疗领域取得了显著进步。多种创新疗法相继获批，例如PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗，以及CTLA-4抑制剂tremelimumab联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗等，这些方案已成为晚期肝细胞癌的一线治疗选择，帮助患者的中位总生存期（OS）达到了16至19个月。然而，如何在此基础上进一步改善肝癌患者的长期预后，仍然是临床研究持续探索的关键方向。
近日，国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）公布了CheckMate 9DW III期临床试验的预设中期分析结果，为这一难题带来了新的希望。研究表明，在既往未接受过系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者中，与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）单药治疗相比，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木抗的双免疫联合治疗方案，显著延长了患者的中位总生存期（23.7个月 对比 20.6个月）。这项联合治疗方案使患者的死亡风险降低了21%，且未观察到新的安全性问题。研究结果有力支持了纳武利尤单抗联合伊匹木抗作为不可切除肝细胞癌一线治疗的新选择。
截图来源：The Lancet
CheckMate 9DW是一项开放标签、随机、III期临床试验，在全球25个国家和地区的163家医疗中心开展。研究共纳入了668例晚期肝细胞癌成人患者，入组时间为2020年1月6日至2021年11月8日。所有患者均符合以下严格条件：1）既往未接受过任何系统性治疗；2）至少存在一处未经治疗的病灶；3）Child–Pugh肝功能评分为5分或6分；4）东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0分或1分。
研究人员将患者以1:1的比例随机分配至以下两个治疗组：
- 联合治疗组（335例）：接受纳武利尤单抗（1 mg/kg）联合伊匹木抗（3 mg/kg）治疗，每3周一次，最多进行4次。随后，患者继续接受纳武利尤单抗单药治疗（480 mg，每4周一次）。
- 单药治疗组（333例）：由研究者根据标准治疗方案，选择仑伐替尼单药治疗（体重＜60 kg，8 mg/d；体重≥60 kg，12 mg/d）或索拉非尼单药治疗（400 mg，每日2次）。
CheckMate 9DW研究主要结果
截至2024年1月31日的数据显示，联合治疗组和单药治疗组分别有133例（40%）和224例（69%）的患者因疾病进展而停止治疗。中位随访时间长达35.2个月，结果显示，联合治疗组的中位OS显著优于单药治疗组（23.7个月 对比 20.6个月，风险比HR=0.79，95%置信区间CI：0.65~0.96，P=0.018）。在治疗第24个月时，联合治疗组和单药治疗组的OS率分别为49%和39%；到第36个月时，两组的OS率进一步拉开差距，分别为38%和24%。值得注意的是，在不同年龄、不同性别的亚组分析中，联合治疗组的OS获益均持续优于单药治疗组。
▲单药治疗组（红色）和联合治疗组（蓝色）OS对比（图片来源：参考文献[1]）
从生存曲线图可以观察到，两组的OS曲线在早期虽有交叉，但随后联合治疗组的曲线持续向上分离，显示出明显的长期生存优势。这种早期交叉可能与多种因素有关，例如肿瘤免疫治疗可能存在一定的延迟效应，而靶向治疗对肿瘤生长的抑制作用更为直接。但长期来看，对于既往未经系统治疗的不可切除肝细胞癌患者，纳武利尤单抗联合伊匹木抗方案能够带来更持久的生存获益。
除了总生存期，联合治疗组的确认客观缓解率（ORR）也显著高于单药治疗组（36% 对比 13%，P＜0.0001）。联合治疗组和单药治疗组的中位缓解持续时间（DoR）分别为30.4个月和12.9个月，联合治疗组的缓解持续时间是单药组的两倍多。治疗第24个月时，联合治疗组和单药治疗组仍有缓解的患者比例分别为55%和35%；到治疗第36个月时，仅联合治疗组仍有47%的患者保持缓解。
▲单药治疗组（红色）和联合治疗组（蓝色）持续缓解时间对比（图片来源：参考文献[1]）
在无进展生存期（PFS）方面，联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为9.1个月和9.2个月，数据相似。然而，在更长期的随访中，联合治疗组的PFS率显示出优势，18个月PFS率分别为34%和18%；24个月PFS率分别为28%和12%。
安全性方面，联合治疗组和单药治疗组发生任何级别治疗相关不良事件的患者比例分别为84%和91%。两组发生3级或4级治疗相关不良事件的比例相似（41% 对比 42%），这与此前关于该联合方案的安全性报告一致，未发现新的安全信号。
结论与展望
总而言之，CheckMate 9DW研究的结果清晰地表明，对于既往未接受过系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者，纳武利尤单抗联合伊匹木抗的双免疫治疗方案，相较于仑伐替尼或索拉非尼等TKIs靶向药单药治疗，能够带来更显著、更持久的生存获益。这种优势在多个临床亚组中均得到了一致性的验证。
这项研究为不可切除肝细胞癌的一线治疗提供了强有力的证据，支持将纳武利尤单抗联合伊匹木抗作为重要的治疗选择。对于关注最新抗癌药、靶向药、免疫疗法进展的患者和家属，了解这些临床研究成果至关重要。
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参考资料
[1] Thomas Yau, Peter R Galle, Thomas Decaens, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. Published Online May 8, 2025. The Lancet. Doi：10.1016/ S0140-6736(25)00403
