对于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者而言，寻找有效且耐受性良好的治疗方案一直是临床上的挑战。近年来，新型靶向疗法，如抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体，为这部分患者带来了新的希望。一项名为LOTIS-7（NCT04970901）的1b期临床试验，正在探索洛加替康替西林（Loncastuximab Tesirine）联合格罗菲妥单抗（Glofitamab）在R/R DLBCL患者中的早期疗效和安全性。
LOTIS-7临床试验设计与背景
LOTIS-7是一项多臂的1b期剂量爬坡和剂量扩展研究，旨在评估洛加替康替西林与多种其他抗癌药物联合使用的安全性和抗肿瘤活性。在本文关注的队列中，研究人员评估了洛加替康替西林（Loncastuximab Tesirine，商品名Zynlonta）与格罗菲妥单抗（Glofitamab，商品名Columvi）的联合方案。该研究纳入了既往经过多线治疗的R/R DLBCL患者。
试验的剂量爬坡部分（Part 1）采用了传统的3+3设计，起始剂量为洛加替康替西林 90 µg/kg，随后递增至 120 µg/kg 和 150 µg/kg。格罗菲妥单抗的给药方案为：第1周期第8天 2.5 mg，第1周期第15天 10 mg，以及第2至12周期第1天 30 mg。
在剂量扩展部分（Part 2），患者接受了确定的最大耐受剂量（MTD）或推荐扩展剂量（RDE）的洛加替康替西林（120 µg/kg 或 150 µg/kg），联合格罗菲妥单抗，并在治疗前接受了奥比妥珠单抗（Obinutuzumab）的预处理。
该研究的主要终点是洛加替康替西林联合方案的安全性和耐受性。次要终点包括总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）以及药代动力学和免疫原性。
早期疗效数据：高缓解率令人瞩目
根据药物开发者ADC Therapeutics公布的LOTIS-7试验早期顶线数据，在可评估疗效的22例复发/难治性DLBCL患者中，洛加替康替西林联合格罗菲妥单抗方案展现出令人鼓舞的疗效：
- 总缓解率（ORR）高达 95.5% (21/22例)。
- 完全缓解（CR）率达到 90.9% (20/22例)。
截至数据截止日期，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，这表明大部分获得缓解的患者其疗效仍在持续。这些早期数据提示，洛加替康替西林与格罗菲妥单抗的联合使用，在难治性DLBCL患者中可能具有显著的抗肿瘤活性。
安全性分析：不良反应可控
在接受该联合方案治疗的31例患者中，安全性分析显示该组合方案的耐受性良好，不良反应谱与单药使用时已知的情况基本一致。
最常见的3级或更高级别治疗相关不良事件（TEAE）是中性粒细胞减少，发生率为32.3%。
其他值得关注的3级或4级TEAE发生率较低（各为3.2%），包括全身性水肿、心包积液、光敏反应、皮疹、脓毒症和肺炎。
细胞因子释放综合征（CRS）是双特异性抗体治疗中常见的不良反应。在该研究中，1级或2级CRS的发生率分别为29.0%和9.7%。神经系统不良事件（ICANS）的发生率更低，1级和2级ICANS的发生率分别为0%和6.5%。截至数据截止，未观察到3级或更高级别的CRS或ICANS。
总体而言，该联合方案的安全性特征是可管理的。
洛加替康替西林的作用机制
洛加替康替西林是一种靶向CD19的抗体偶联药物（ADC）。它由一个靶向CD19蛋白的单克隆抗体与一个强效的吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体细胞毒性载荷通过可裂解的连接子偶联而成。当洛加替康替西林与表达CD19的淋巴瘤细胞结合后，会被内吞进入细胞内部。在细胞内，酶会切割连接子，释放出PBD载荷。PBD载荷能够结合到DNA小沟，形成DNA链间交联，从而阻碍DNA复制和转录，诱导细胞周期停滞并最终导致肿瘤细胞死亡。由于PBD载荷不易被DNA修复机制识别，因此具有较强的细胞毒性。
未来展望
ADC Therapeutics公司表示，LOTIS-7试验的更新数据将在即将举行的学术会议上公布，包括欧洲血液学协会2025年大会（EHA 2025）和第18届恶性淋巴瘤国际会议（ICML）。公司首席医学官Mohamed Zaki博士表示，洛加替康替西林和格罗菲妥单抗这两种作用机制不同的强效抗癌药物联合使用，展现出稳健的疗效和可管理的安全性，有望改变侵袭性淋巴瘤的治疗格局。
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