靶向CD19的CAR-T细胞疗法作为一种革新性的抗癌药，已深刻改变了B细胞淋巴瘤等血液肿瘤的治疗格局。然而，尽管初始治疗效果显著，仍有相当一部分患者面临复发或对治疗产生耐药的挑战，这使得寻找更有效、更便捷的治疗策略成为迫切需求。
近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了一项由宾夕法尼亚大学团队主导的重磅临床研究成果，介绍了一种名为huCART19-IL18的新型增强型自体CAR-T细胞疗法。这项研究的亮点在于，该疗法不仅针对既往靶向CD19的CAR-T治疗失败的复发难治性淋巴瘤患者，更实现了仅需3天的快速制备周期，并在较低的细胞剂量下展现出令人瞩目的疗效和良好的安全性。
截图来源：NEJM
破解复发难题：IL-18增强型CAR-T的设计理念
为了克服现有CAR-T疗法的局限性，特别是提高其在肿瘤微环境中的持久性和杀伤力，研究团队对传统的CAR-T细胞进行了工程化改造。他们巧妙地让CAR-T细胞能够分泌白细胞介素-18（IL-18），这种细胞因子已知具有增强免疫反应和抗肿瘤活性的潜力。通过分泌IL-18，新型CAR-T细胞有望在肿瘤部位产生更强的局部免疫效应。
此外，传统的CAR-T细胞制备通常需要较长时间（约1-2周），这可能导致T细胞在体外培养过程中出现耗竭。为了解决这一问题，研究团队采用了创新的3天快速工艺来制备huCART19-IL18细胞。这种短周期的制备方法旨在更好地保留T细胞的干细胞样特性，减少细胞耗竭，从而可能提高其在患者体内的扩增和持久性。
I期临床试验：聚焦复发难治性淋巴瘤患者
这项令人振奋的成果来自于一项I期临床试验。研究共纳入了21例病情复杂、预后较差的患者，他们均是既往接受过CAR-T治疗但最终复发或对治疗无效的复发或难治性淋巴瘤患者。研究的主要目标是评估这种新型CAR-T疗法的安全性、可行性以及初步的抗肿瘤疗效。试验中使用的huCART19-IL18细胞剂量范围相对较低，为3×106至3×108细胞。
显著疗效与可控安全性
临床试验结果令人鼓舞：
- 安全性：新型CAR-T疗法展现出良好的安全性。62%的患者出现了细胞因子释放综合征（CRS），但其中47%为1~2级（轻度或中度），仅少数为更高级别。14%的患者发生了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），且均为1~2级。研究未观察到其他意外的严重不良事件，表明该疗法在这一高风险患者群体中具有可控的安全性特征。
- 细胞扩增：在所有测试的剂量水平下，研究均检测到了稳健的CAR-T细胞在患者体内的扩增，这对于发挥抗肿瘤作用至关重要。
- 疗效：治疗后3个月的评估显示，这款增强型CAR-T疗法在复发难治性淋巴瘤患者中实现了高达81%的总缓解率（完全缓解或部分缓解，90%置信区间62%~93%）。其中，完全缓解率达到了52%（90%置信区间33%~71%）。在中位随访17.5个月时，患者的中位缓解持续时间为9.6个月（90%置信区间5.5个月~未达到），显示出一定的持久性。
为CAR-T耐药患者开辟新路径
这项I期临床研究成功验证了IL-18增强型CAR-T细胞疗法在既往CAR-T治疗失败的复发难治性淋巴瘤患者中的巨大潜力。其独特的3天快速生产工艺、在低剂量下实现的高缓解率以及可控的安全性，为那些对现有CAR-T疗法产生耐药或复发的患者群体提供了一种极具前景的新型靶向治疗策略。
这项研究成果不仅是CAR-T技术发展的重要一步，也为未来开发更有效、更易获得的细胞疗法奠定了基础。随着更多临床研究的深入，我们期待这款新型抗癌药能早日惠及更多有需要的患者。
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参考资料
[1] Svoboda, J., Landsburg, D. J., Gerson, J., et al. (2025). Enhanced CAR T-Cell Therapy for Lymphoma after Previous Failure. New England Journal of Medicine, 392(18), 1824-1835. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2408771
