帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤：生存获益、副作用及适用人群深度分析

多年来，临床实践和研究积累了丰富经验，帮助医生更好地识别哪些患者可能更容易出现药物相关毒性，多学科团队如何有效管理这些不良反应，以及哪些治疗方案可能最为有效。

如今，帕博利珠单抗已获批用于治疗约20种不同类型的癌症。其在美国食品药品监督管理局（FDA）获批的首个适应症便是针对已接受过伊匹木单抗（Ipilimumab）治疗，且肿瘤存在 BRAF 突变的患者，在尝试过 BRAF 抑制剂后仍进展的晚期或不可切除的黑色素瘤。它是首个获批的靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点抑制剂（ICI）。

与伊匹木单抗（一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，CTLA-4）及其他早期治疗方法相比，帕博利珠单抗已被证明能显著延长黑色素瘤及其他癌症患者的生存期。然而，帕博利珠单抗的副作用，特别是3-5级的高级别毒性，也已有详细记录。

研究人员指出，多年的临床经验表明，帕博利珠单抗对于绝大多数晚期黑色素瘤患者而言是安全的。

帕博利珠单抗获批用于晚期黑色素瘤是基于关键的 III 期 KEYNOTE-006 临床试验。该研究显示，在33个月时，帕博利珠单抗组的总生存率（OS）为50%，而伊匹木单抗组为39%。试验中，帕博利珠单抗组的3-5级不良事件（AEs）发生率为13%-16%，伊匹木单抗组为20%。KEYNOTE-006 试验的10年随访结果进一步报告，帕博利珠单抗组的总生存率为34%，伊匹木单抗组为23.6%。

哪些患者适合使用帕博利珠单抗？

专家认为，几乎所有晚期黑色素瘤患者都可以考虑尝试帕博利珠单抗治疗。洛杉矶 Cedars-Sinai The Angeles Clinic and Research Institute 研究与免疫肿瘤学主任 Omid Hamid 博士参与了一项对近9000名患者进行安全性评估的研究，他表示：“我认为你可以考虑在任何患者身上尝试它。”

例外情况可能包括：因出现危及生命的严重不良事件而被迫中断治疗后，再次考虑使用帕博利珠单抗的患者；患有结缔组织疾病的患者；或接受过器官移植的患者。2024年的一项安全性评估研究纳入了关键性 III 期 KEYNOTE-006 试验中的晚期黑色素瘤患者，并指出了一些可能需要医生在使用帕博利珠单抗前谨慎评估的患者情况，包括：贫血、肺炎、血液系统恶性肿瘤、心肌炎、胃出血和肌炎。

Hamid 博士强调：“伴随重症肌无力出现的心肌炎和肌炎死亡率很高，约为20%，我们需要充分认识到这一点。”

科罗拉多大学安舒茨医学园区肿瘤学教授 Sapna Patel 博士领导了一项名为 SWOG S1801 的 II 期临床试验。该试验将可手术切除的 IIIB-IVC 期黑色素瘤患者随机分配到两种帕博利珠单抗方案：一种是新辅助（术前）使用3剂帕博利珠单抗，然后手术，术后再辅助（术后）使用15剂帕博利珠单抗（新辅助-辅助组）；另一种是先手术，术后每3周使用200毫克帕博利珠单抗共18剂，持续约1年或直至疾病复发或出现不可接受的毒性事件（仅辅助组）。结果显示，新辅助-辅助组在2年时的无事件生存率（EFS）为72%，而仅辅助组为49%。

Patel 博士指出，对于淋巴结受累的黑色素瘤患者，特别是淋巴结在影像学上易于测量或临床触诊可及的患者，推荐采用新辅助-辅助帕博利珠单抗方案。她表示，目前正在研究是否可以将此方案扩展到其他分期的黑色素瘤。同时，帕博利珠单抗也获批用于完全在术后进行的辅助治疗，以及已转移至远处器官的转移性黑色素瘤。

Patel 博士称 SWOG S1801 是一项“改变实践”的试验，它证明了在手术前后使用标准剂量的帕博利珠单抗（共18剂），相比于仅在术后使用全部剂量，可以获得更优异的结果。

哪些患者可能不适合辅助使用帕博利珠单抗？

匹兹堡大学免疫治疗和药物开发中心主任 Jason Luke 博士表示，对于伴有活动性自身免疫疾病的患者，以及可能无法从降低复发风险中获得长期益处的高龄患者，可能不适合接受辅助帕博利珠单抗治疗。Luke 博士领导了针对已切除的 IIB/IIC 期黑色素瘤患者辅助帕博利珠单抗治疗的关键性 KEYNOTE-716 试验的长期随访研究。该研究发现，在48个月时，帕博利珠单抗组的无复发生存率（RFS）为71.3%，而安慰剂组为58.3%。试验未发现新的安全性信号。

Patel 博士补充说：“需要治疗的活动性自身免疫疾病患者或器官移植受者可能不是这类治疗的最佳候选者。” 同样，她认为长期接受免疫抑制治疗的患者不太可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。

即使出现副作用，医生也应谨慎考虑是否停用帕博利珠单抗。Hamid 博士表示：“在某些情况下，你可能会考虑停药，但在危及生命的疾病或存在其他可能缩短患者寿命并有迫在眉睫的死亡风险的情况下，即使存在潜在副作用，帕博利珠单抗仍可能适用。”

安全性概况

Hamid 博士参与撰写的安全性评估发现，超过半数的患者出现了任何原因的3-5级不良事件，约八分之一的患者因此停药。然而，他指出免疫介导的毒性仅占总毒性的6%，这是一个“非常低的”比例。

今年，一项来自北爱尔兰的真实世界研究发现，即使是接受辅助帕博利珠单抗治疗的 III 期黑色素瘤患者出现的低级别免疫相关不良事件（irAE），也可能产生显著影响。高达三分之一的患者不得不因此停止治疗。在这项研究中，70%的患者出现了治疗相关毒性，其中51%的患者为1-2级毒性。

在仅出现低级别毒性的患者中，15%需要住院治疗，33%需要使用口服皮质类固醇进行免疫抑制治疗。但研究作者指出，类固醇治疗本身也伴随挑战。“类固醇减量应循序渐进，过早停药可能导致复发，”他们写道。然而，长期使用类固醇存在骨质流失的风险，特别是50岁或以上的患者。“即使在低剂量下，且在治疗的第一个月内，也可能观察到骨质流失的风险，”他们补充道。

正如另一项研究所示，部分患者对irAEs的类固醇治疗可能无效，该研究中，6.2%接受检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者对类固醇无反应。

对于因2级毒性而停药的患者，北爱尔兰的研究人员写道，“这些真实世界数据表明，临床医生在恢复治疗时可能需要谨慎。”

一项对 FDA 不良事件数据库的分析聚焦于与帕博利珠单抗相关的心脏不良事件。该研究分析了6719例 ICI 相关心脏不良事件，其中超过三分之一（34.3%）是致命的。分析发现，所有与帕博利珠单抗相关的不良事件中，17.3%是心脏性质的。与 FDA 数据库中的其他药物相比，帕博利珠单抗更常报告与心肌炎、心包疾病、心力衰竭和心房颤动相关，其中以心肌炎最为显著。然而，该研究未具体说明癌症类型或分期。

在黑色素瘤治疗中，帕博利珠单抗的安全性与纳武利尤单抗（Nivolumab）等其他检查点抑制剂相似。关键性的 CheckMate 067 试验评估了纳武利尤单抗（一种与帕博利珠单抗类似的抗 PD-1 药物）联合伊匹木单抗对比单药治疗黑色素瘤患者的效果。该试验报告，联合治疗组约59%的患者出现3级或更高级别的治疗相关不良事件，近10%的患者因此停药。

生存结局与不良事件

在 II 期 SWOG S1801 试验中，新辅助-辅助组和仅辅助组的3级或更高级别不良事件发生率相似（分别为12%和14%），且显著低于其他研究的发现，研究负责人 Patel 博士表示。该研究未具体说明免疫相关不良事件。

Hamid 博士表示，大多数与帕博利珠单抗相关的不良事件“是可控的，并且可以恢复到基线水平”。他指出，irAEs 的症状可能在治疗开始10周或更长时间后出现。例如，肾上腺功能不全通常在约6个月内发生。最常见的 irAEs 包括甲状腺功能减退、肺炎、甲状腺功能亢进、结肠炎和严重的皮肤反应。

Hamid 博士强调：“任何症状都需要在免疫介导毒性的背景下进行评估和考虑。”

帕博利珠单抗的替代方案

当帕博利珠单抗对于治疗黑色素瘤并非最佳选择时，一线免疫治疗联合其他替代方案可能更合适。Hamid 博士提到了 II 期 SECOMBIT 试验，该试验表明，对于未经治疗的 BRAFV600 突变转移性黑色素瘤患者，先进行一线免疫治疗，随后进行 BRAF 和 MEK 联合抑制治疗，可以提供生存获益。

SECOMBIT 试验包含一个治疗组，患者先接受8周的 BRAF 抑制剂恩科拉非尼（Encorafenib）联合 MEK 抑制剂比美替尼（Binimetinib），随后使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗直至疾病进展——该方案被称为“夹心”方案。该组的4年总进展生存率为54%，而先使用恩科拉非尼联合比美替尼直至疾病进展再换用伊匹木单抗和纳武利尤单抗的组为29%，先使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗直至疾病进展再换用恩科拉非尼和比美替尼的组为55%。

Hamid 博士解释说：“免疫治疗需要时间才能起效，因此对于肿瘤负荷高、生长迅速的侵袭性疾病患者，可能需要先进行某种形式的‘启动’剂量治疗。对于 BRAF 突变患者，根据 SECOMBIT 试验的结果，先使用 BRAF 抑制剂联合 BRAF 和 MEK 联合治疗可能适用。”

Patel 博士提到的另一种选择是“翻转剂量”方案，即使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗进行两次给药。她还指出，晚期黑色素瘤中帕博利珠单抗的另一个替代方案是纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗（Relatlimab），这是一种靶向淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的检查点抑制剂。

Luke 博士表示：“过去10-15年间，黑色素瘤的治疗发生了巨大变化，从普遍缺乏治疗选择到现在拥有多种选择。” 他指出，除了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等 ICI 外，还有抗 PD-1 联合抗 CTLA4 和抗 LAG3 药物的组合、BRAF 和 MEK 抑制剂等靶向治疗、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的过继细胞转移、溶瘤病毒以及 CD3 双特异性抗体等多种治疗手段。

Luke 博士认为，如此多的选择可能会让患者感到“不知所措”。

尽管治疗方案众多，但总体而言，尽管存在潜在副作用，帕博利珠单抗延长患者生命的疗效得到了强有力的证据支持。

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