结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其高发病率和死亡率对人类健康构成严重威胁。因此，不断探索和开发新的治疗策略对于改善患者预后至关重要。
半边莲作为一种传统中药，因其清热解毒、利尿消肿等功效而被广泛应用。在肿瘤治疗领域，半边莲及其活性成分的研究也备受关注，临床上常用于辅助治疗多种癌症，包括结直肠癌。现代药理学研究已初步证实半边莲具有诱导癌细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成等多种抗癌活性。
山梗菜碱（Lobeline，洛贝林）是半边莲中提取的一种主要活性成分。近期一项具有突破性的研究深入探讨了洛贝林在结直肠癌治疗中的作用及其潜在机制，为CRC治疗带来了全新的视角。
图1 论文首图
洛贝林对结直肠癌生长的抑制作用
研究首先在MC38异种移植小鼠模型中评估了洛贝林的抗肿瘤效果。结果显示，洛贝林能够以剂量依赖的方式显著抑制肿瘤的生长，有效减小肿瘤体积和重量。组织病理学分析进一步证实，洛贝林处理组肿瘤组织中代表细胞增殖的PCNA蛋白水平明显降低，这直接表明洛贝林抑制了癌细胞的快速增殖。此外，在CT26异种移植模型和体外人结直肠癌类器官实验中，洛贝林同样展现出显著的肿瘤生长抑制能力。
图2 洛贝林可减轻 MC38 异种移植 C57BL/6 小鼠及结直肠癌类器官的肿瘤负荷
单细胞测序揭示肿瘤微环境的重塑
为了深入了解洛贝林的作用机制，研究人员对肿瘤组织进行了单细胞RNA测序。分析结果令人振奋：与对照组相比，洛贝林治疗组的肿瘤微环境细胞组成发生了显著变化。肿瘤细胞的比例有所下降，而免疫细胞的比例则有所上升。更重要的是，具有抗肿瘤功能的免疫细胞亚群，如CD14+单核细胞、M1巨噬细胞、树突状细胞和CD8+ T细胞，其比例均有所增加；而促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞比例则相应减少。这强有力地证明了洛贝林能够调节肿瘤微环境中的免疫细胞平衡，从而增强机体自身的抗肿瘤免疫反应。
图3 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析显示，洛贝林能够抑制小鼠移植结直肠癌（CRC）的生长。
SLURP1在洛贝林抗肿瘤效应中的关键作用
研究进一步探索了洛贝林影响肿瘤微环境的分子机制，发现洛贝林治疗显著上调了肿瘤组织中分泌型Ly-6/UPAR相关蛋白1（SLURP1）的mRNA和蛋白水平。SLURP1在癌症细胞和成纤维细胞中表达较高。通过基因敲除实验，研究人员发现，当Slurp1基因被敲除后，洛贝林对肿瘤生长的抑制作用几乎完全消失。这一发现强调了SLURP1在洛贝林抗肿瘤效应中的核心地位，表明洛贝林很可能通过促进SLURP1的表达来发挥其抗癌作用。
图4 洛贝林促进 SLURP1 的转录和翻译
洛贝林调控巨噬细胞极化的机制
洛贝林对肿瘤微环境中巨噬细胞极化的影响是其免疫调节作用的重要体现。研究发现，洛贝林处理促使肿瘤组织中M1型巨噬细胞相关的促炎基因（如Il1b、Tnf、Cxcl9等）表达上调，同时M2型巨噬细胞相关的抑炎/促肿瘤基因（如Tgfβ1、Vegfα等）表达下调。细胞轨迹分析进一步证实，洛贝林处理后的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）更倾向于向抗肿瘤的M1型极化。分子机制研究揭示，洛贝林显著激活了促进M1型极化的IFN-γ-JAK-STAT1信号通路，并抑制了促进M2型极化的IL-6-JAK-STAT3信号通路。
图5 结直肠癌细胞来源的 SLURP1 参与洛贝林调控巨噬细胞极化的过程
确定洛贝林的直接靶点：MAPK14
为了揭示洛贝林如何启动这一系列分子事件，研究人员通过TRAP实验成功锁定了洛贝林的直接靶点蛋白——MAPK14。等温滴定量热法（ITC）实验精确测定了洛贝林与MAPK14的结合亲和力高达16.6 nmol/L，显示出较强的结合能力。分子对接预测和后续的突变实验进一步确定了洛贝林与MAPK14结合的关键氨基酸残基（如A34、L55、R57等），证实了MAPK14是洛贝林发挥作用的关键分子靶点。
图6 洛贝林的直接靶点蛋白是 MAPK14
MAPK14、p53与SLURP1的调控轴
研究深入解析了MAPK14如何影响SLURP1的表达。结果表明，敲低MAPK14可以增加MC38细胞中SLURP1的mRNA和蛋白水平，证实MAPK14对SLURP1具有负向调控作用。洛贝林处理后，MAPK14在细胞核中的水平降低，而在细胞质中升高，提示洛贝林可能影响MAPK14的亚细胞定位。进一步研究发现，肿瘤抑制基因p53在SLURP1启动子区域具有抑制转录活性的作用，且MAPK14通过与p53相互作用来抑制SLURP1的表达。洛贝林通过与MAPK14结合，阻止其进入细胞核并与p53相互作用，从而减轻对SLURP1转录的抑制，最终促进SLURP1的表达。这一复杂的信号通路——MAPK14/p53/Slurp1轴，是洛贝林调节肿瘤微环境和抑制肿瘤生长的关键机制。
图7 MAPK14 通过 p53 抑制 SLURP1 的转录和翻译
洛贝林与抗PD-1抗体的联合治疗潜力
鉴于洛贝林能够调节肿瘤微环境并增强抗肿瘤免疫，研究人员进一步探索了洛贝林与免疫检查点抑制剂——抗PD-1抗体联合治疗的效果。在MC38肿瘤小鼠模型中进行的联合治疗实验显示出显著的协同增效作用。与单一使用洛贝林或抗PD-1抗体相比，联合治疗组小鼠的肿瘤体积和重量均显著减小。联合治疗不仅进一步上调了肿瘤组织中的SLURP1表达，降低了癌细胞增殖标志物PCNA，还优化了免疫细胞组成：降低了免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）的比例，增加了细胞毒性T细胞标志物颗粒酶B的水平，并促进了M1型巨噬细胞的浸润，减少了M2型巨噬细胞。这些结果强有力地支持了洛贝林与抗PD-1抗体联合治疗在结直肠癌中的巨大潜力。
图8 洛贝林与 PD-1 抗体的联合使用展现出更强的抗肿瘤效果
总结与展望
这项研究首次系统而深入地揭示了洛贝林在结直肠癌治疗中的多重作用机制。通过靶向MAPK14，洛贝林调控MAPK14/p53/Slurp1信号通路，有效重塑肿瘤微环境，促进抗肿瘤免疫反应，特别是调节巨噬细胞向M1型极化。更令人鼓舞的是，洛贝林与抗PD-1抗体联合治疗展现出显著的协同抗肿瘤效果，为结直肠癌的免疫治疗提供了全新的策略选择。
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这项研究为基于天然产物的抗癌药物开发提供了新的思路，也为结直肠癌的联合免疫治疗策略开辟了新的方向。期待未来进一步的临床研究能够验证洛贝林及其联合疗法在人体内的安全性和有效性，最终惠及更多结直肠癌患者。
参考文献：
Zhao M, Zhou L, Zhang Q, Wang M, Dong Y, Wang Y, Pei R, He E, Liang Y, Shen Y, Deng G, Chen H, Sun D, Shen Y, Sun Y, Cheng H. Targeting MAPK14 by Lobeline Upregulates Slurp1-Mediated Inhibition of Alternative Activation of TAM and Retards Colorectal Cancer Growth. Adv Sci (Weinh). 2025 Mar;12(10):e2407900. doi: 10.1002/advs.202407900. Epub 2025 Jan 22
