对于KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者而言，一项重要的治疗进展带来了新的希望。美国食品药品监督管理局（FDA）近日加速批准了Avutometinib与Defactinib联合疗法（商品名：Avmapki Fakzynja Co-pack），用于治疗复发性、KRAS突变的成人LGSOC患者。这一靶向药组合的获批，是基于其在关键临床试验中展现出的积极疗效数据。
支持性临床数据：RAMP 201试验
这项加速批准主要依据了II期RAMP 201临床试验（NCT04625270）的数据。该试验评估了Avutometinib单药或联合Defactinib在复发性LGSOC患者中的疗效。入组患者曾接受过铂类化疗，具有可测量病灶，并经证实存在KRAS突变，部分患者曾接受过MEK抑制剂或贝伐珠单抗治疗。
在接受获批剂量组合（每周两次3.2 mg Avutometinib联合每日两次200 mg Defactinib）治疗的患者中（n=109），确认的客观缓解率（ORR）达到31%，其中2%的患者实现完全缓解（CR），29%实现部分缓解（PR）。
特别是在KRAS突变患者亚组中（n=57），确认的ORR更是高达44%（95% CI, 31%-58%），其中4%为CR，40%为PR。相比之下，KRAS野生型患者的ORR为17%。
疗效持续时间（DOR）方面，所有患者的中位DOR为31.1个月。在KRAS突变患者中，中位DOR同样为31.1个月（95% CI, 14.8-31.1）。KRAS野生型患者的中位DOR为9.2个月。
无进展生存期（PFS）数据也令人鼓舞。所有患者的中位PFS为12.9个月，KRAS野生型患者为12.8个月，而KRAS突变患者的中位PFS显著延长至22.0个月（95% CI, 11.1-36.6）。
RAMP 201试验设计与患者特征
RAMP 201试验的主要终点是经独立盲态中心评估的ORR。试验最初设有筛选阶段，随后根据疗效标准进入扩展和组合扩展阶段。最终分析纳入了接受每周两次3.2 mg Avutometinib联合每日两次200 mg Defactinib治疗的患者，该方案采用连续3周给药、休息1周的周期。
符合条件的患者为复发性LGSOC成人患者，既往接受过铂类化疗，具有可测量病灶，并允许曾接受MEK抑制剂治疗。
在亚组分析中评估的患者中，中位年龄为54岁（21-87岁），多数（68%）ECOG体力状态评分为0分，中位既往全身治疗方案数为3个（1-9个）。99%的患者曾接受铂类化疗，86%接受过激素治疗，51%接受过贝伐珠单抗，22%接受过MEK抑制剂。
不良事件概览
安全性方面，该组合疗法最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括恶心（67%）、血肌酸磷酸激酶（CPK）升高（60%）、腹泻（58%）、外周水肿（53%）和皮疹（50%）。80%的患者因不良事件需要暂停给药，其中38%是由于CPK升高。37%的患者需要减量，10%因不良事件终止治疗。在随访3个月后，未发生额外因不良事件导致的治疗终止。
严重的治疗相关不良事件（SAEs）发生率为7%。腹痛是唯一在多名患者中出现的SAE。在随访3个月后，未发生额外的治疗相关SAEs。
最常见的治疗相关眼部事件是视力模糊（41%），多数发生在治疗第一周内，中位发生时间为4天，所有事件均为1级或2级。最常见的皮肤和皮下组织不良事件包括皮疹（50%）、痤疮样皮炎（34%）和皮肤干燥（26%）。多数事件为1级或2级，中位发生时间为15天，中位持续时间为35天。6%的患者因治疗相关皮肤反应需要暂停或减量，1名患者因痤疮样皮炎终止治疗。
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监管审批历程
此次加速批准是基于Verastem Oncology公司提交的滚动新药申请（NDA），该申请于2024年5月启动，10月完成，并于12月获得了FDA的优先审评资格，最终在2025年5月获得批准。
结语
Avutometinib联合Defactinib组合疗法获得FDA加速批准，为KRAS突变低级别浆液性卵巢癌患者提供了一个重要的、有临床数据支持的新治疗选择，有望改善这部分患者的预后。
