对于人类表皮生长因子受体-2阳性（HER2+）乳腺癌，特别是合并激素受体阳性（HR+）的转移性病例，传统的治疗策略通常依赖于化疗与抗HER2靶向药物的联合应用。然而，化疗带来的副作用往往显著影响患者的生活质量。
近年来，医学界一直在探索更有效且毒性更低的治疗方案。CDK4/6抑制剂联合HER2靶向治疗及内分泌治疗的三联方案，作为一种潜在的“无化疗”选择，受到了广泛关注。既往的monarcHER研究（涉及阿贝西利）和SOLTI-1303 PATRICIA研究（涉及哌柏西利）的结果已初步提示这类组合方案具有良好的抗肿瘤活性和安全性。
泽尼达妥单抗：HER2靶向双特异性抗体新星
在这一背景下，一种新型的HER2靶向双特异性抗体——泽尼达妥单抗（zanidatamab）进入了研究视野。与传统的单靶点抗体不同，泽尼达妥单抗能够同时靶向HER2蛋白上的两个不同抗原表位，有望提供更强的抗肿瘤作用。此前，泽尼达妥单抗已在美国FDA获批用于治疗胆道癌，显示了其在HER2阳性肿瘤中的潜力。
《柳叶刀-肿瘤学》发布重磅研究：三联疗法显效
近日，《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志发表了一项令人振奋的临床研究结果。这项研究评估了泽尼达妥单抗联合哌柏西利（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）这一无化疗三联方案，在既往接受过治疗的HR+/HER2+转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。
截图来源：The Lancet Oncology
这项多中心、单臂、两部分、2a期临床研究在全球13家医学中心开展，共纳入51例符合条件的HR+/HER2+转移性乳腺癌成人患者。入组患者均满足以下关键条件：
- 东部肿瘤协作组体能评分（ECOG PS）为0或1分；
- 预期寿命至少3个月；
- 经病理证实为不可切除或转移性乳腺癌；
- 既往接受HER2靶向治疗期间或治疗后疾病进展；
- 既往曾接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗等HER2靶向治疗；
- 既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗。
研究分为两个部分，第一部分（8例患者）主要评估安全性并确定推荐剂量，第二部分（43例患者）在推荐剂量下评估疗效。最终确定的推荐剂量方案为：泽尼达妥单抗 20 mg/kg（静脉注射，每2周一次）；哌柏西利 125 mg/d（口服）；氟维司群 500 mg（肌肉注射，前3次每2周一次，之后每4周一次）。
令人鼓舞的疗效数据：76%患者肿瘤缩小
截至2023年8月3日，中位随访时间为16.1个月。研究结果显示出令人振奋的抗肿瘤活性：
- 所有患者（51例）的6个月无进展生存率（PFS）高达66.7%（95%CI：52.1%~79.2%），中位PFS为11.7个月（95%CI：8.4个月~14.9个月）。
- 在具有可测量病灶的46例患者中，客观缓解率（ORR）为34.8%（95%CI：21.4%~50.2%），其中7%达到完全缓解（CR），28%达到部分缓解（PR）。
- 疾病控制率（DCR）高达91.3%（95%CI：79.2%~97.6%）。
- 更值得关注的是，在具有可测量病灶的患者中，大多数（76.1%，35/46）患者的肿瘤体积均有所缩小。
▲所有患者随时间推进的无进展生存期数据变化趋势（图片来源：参考文献[1]）
▲46例患者治疗后相比于基线时肿瘤直径变化情况（图片来源：参考文献[1]）
在数据截止时，总生存期（OS）数据尚未成熟，有待未来进一步报告。
安全性分析：耐受性良好，未见新的安全信号
安全性方面，所有接受治疗的51例患者均发生了至少1起治疗相关的任何级别不良事件。最常见的治疗相关不良事件包括腹泻、中性粒细胞减少或计数降低、恶心和口腔炎症。3~4级不良事件主要为中性粒细胞减少。仅1例（2%）患者出现严重3级治疗相关不良事件（转氨酶升高），经处理后症状缓解。
研究期间共发生14例死亡事件，但经评估均与研究治疗无关。总体而言，泽尼达妥单抗联合哌柏西利和氟维司群的三联治疗方案耐受性较好，未发现新的安全性信号。
总结与展望
这项发表在《柳叶刀-肿瘤学》的研究结果表明，对于既往接受过多种治疗的HR+/HER2+转移性乳腺癌患者，泽尼达妥单抗联合哌柏西利和氟维司群的无化疗三联方案展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。这一方案避免了传统化疗的毒副作用，为这类患者提供了一种有前景的新治疗选择。
研究团队指出，这是首个在HR+/HER2+转移性乳腺癌患者中评估以HER2为靶点的双特异性抗体联合CDK4/6抑制剂及内分泌治疗的研究，其结果支持开展进一步的临床研究，以验证并推广这一潜在的无化疗新方案，造福更多乳腺癌患者。
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参考资料
[1] Santiago Escrivá-de-Romani, Juan M Cejalvo, Emilio Alba, et al. Zanidatamab plus palbociclib and fulvestrant in previously treated patients with hormone receptor-positive, HER2-positive metastatic breast cancer: primary results from a two-part, multicentre, single-arm, phase 2a study. Published May 5, 2025. The Lancet Oncology. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00140-8
