自从KATHERINE试验（NCT01772472）的结果公布以来，HER2阳性乳腺癌，特别是高危早期患者的治疗策略正经历深刻变革。这项具有里程碑意义的研究证实了对于新辅助治疗后仍有残留病灶的患者，辅助阶段使用T-DM1（恩美曲妥珠单抗，商品名：Kadcyla）相比曲妥珠单抗（商品名：Herceptin）能显著改善预后，包括总生存期（OS）。
正如Paolo Tarantino博士（丹娜·法伯癌症研究所乳腺肿瘤内科医生）在访谈中所述，KATHERINE试验的成功，不仅确立了T-DM1在辅助治疗中的新地位，更激发了研究人员探索更多创新疗法的热情，包括新型抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在进一步提升疗效。
KATHERINE试验的深远影响：辅助治疗决策的转变
KATHERINE试验最直接的影响是，对于II/III期HER2阳性乳腺癌患者，新辅助治疗变得几乎强制性。试验表明，通过新辅助治疗筛选出那些疾病更具侵袭性、对初始治疗抵抗的患者，并在术后辅助阶段升级治疗方案，可以有效改善远期预后，甚至影响OS。这与三阴性乳腺癌的治疗趋势相似，即尽可能在新辅助阶段进行治疗，并通过术后治疗来弥补残留病灶带来的不良预后影响。
KATHERINE试验证明了T-DM1在辅助治疗中的价值，同时也引发了进一步思考：是否可以使用更优效的ADC来替代T-DM1，以获得更好的疗效？这催生了III期DESTINY-Breast05试验（NCT04622319），该试验正在对比T-DXd（德曲妥珠单抗，商品名：Enhertu）与T-DM1在辅助治疗中的疗效。
此外，KATHERINE试验中仍有部分患者出现脑转移。因此，另一个研究方向是探索将新一代TKI与T-DM1联合使用。III期CompassHER2 RD试验（NCT04457596）正是基于这一理念，评估T-DM1联合妥卡替尼（商品名：Tukysa）在辅助治疗中的效果。
还有研究者考虑在辅助治疗中加入免疫疗法，III期ASTEFANIA试验（NCT04873362）正在评估阿替利珠单抗（商品名：Tecentriq）联合T-DM1的疗效。
总的来说，核心思想是对于那些对新辅助治疗抵抗的高危患者，可以通过更优化的辅助治疗方案来改善预后。T-DM1目前是标准治疗，但我们正积极探索通过更优的ADC或与T-DM1的联合方案来进一步提升疗效。
如何定义高临床风险及风险分层的重要性
在早期HER2阳性乳腺癌中，评估患者的复发风险至关重要。肿瘤的大小和淋巴结受累情况（TNM分期）是长期以来评估临床风险的关键因素。对于肿瘤较小、淋巴结阴性的患者，通过充分治疗，治愈率很高；但对于肿瘤较大、淋巴结广泛受累的患者，即使达到病理完全缓解，复发风险依然较高。因此，TNM分期仍然是重要的风险评估指标。
另一个重要因素是肿瘤对HER2通路的依赖程度。HER2高表达的肿瘤通常对HER2靶向治疗反应更好。肿瘤的免疫微环境也很重要，尽管如何将其有效整合到临床决策中仍需进一步研究。
近期，研究人员尝试将TNM分期、肿瘤增殖、腔面分化、HER2状态、免疫因素等多种信息整合到一个名为HER2DX的基因检测中。这项检测分析肿瘤中的27个基因，以评估疾病的风险等级。虽然HER2DX尚未经过前瞻性验证，但III期CompassHER2-pCR试验（NCT04266249）前瞻性地纳入了这项检测，其数据备受期待。未来，我们可能拥有类似于HER2阴性乳腺癌中Oncotype DX的检测工具，用于更精准地评估HER2阳性乳腺癌的风险。目前，肿瘤大小和淋巴结受累仍是主要的风险评估依据。
T-DXd进展后的转移性治疗策略
对于转移性HER2阳性乳腺癌患者，在T-DXd治疗后疾病进展的情况仍然充满挑战，主要原因在于缺乏充分的前瞻性临床数据。目前，我们主要依赖回顾性研究来指导治疗。
回顾性数据显示，在T-DXd进展后，使用妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨方案，中位无进展生存期（PFS）约为5个月。使用传统的化疗药物，如艾日布林或其他方案，PFS也大致在4到5个月。这些结果虽然并非突破性，但为患者提供了治疗选择。
为了改善这一现状，研究人员正在积极开展新的临床试验。例如，一项研究者发起的试验正在评估戈沙妥珠单抗（商品名：Trodelvy）联合曲妥珠单抗在T-DXd进展后的疗效。还有试验正在探索微管ADC在T-DXd进展后的应用。
总而言之，填补T-DXd进展后治疗的空白至关重要。目前临床上大多数转移性HER2阳性乳腺癌患者都会接受T-DXd治疗，因此探索后续有效方案是一个亟待解决的问题。在等待前瞻性证据的同时，生成真实世界数据也非常重要。例如，Flatiron数据库的分析以及日本和法国同行的研究都提供了T-DXd进展后不同治疗方案有效性的真实世界证据。我们期待更多前瞻性试验能够验证有效的后续治疗方案，并帮助我们建立更优的序贯治疗策略。
T-DXd的革命性影响与副作用管理
T-DXd（德曲妥珠单抗，商品名：Enhertu）无疑是近年来革新HER2阳性乳腺癌治疗格局的药物。III期DESTINY-Breast03试验（NCT03529110）显示了其卓越的疗效，使其成为二线治疗的标准。我们期待III期DESTINY-Breast09试验（NCT04784715）的数据，这可能将T-DXd推向一线治疗。同时，DESTINY-Breast05和DESTINY-Breast11（NCT05113251）试验正在探索T-DXd在早期乳腺癌中的应用。
然而，T-DXd的使用也伴随着挑战，其中之一是间质性肺病（ILD）的风险。大约10%到15%的患者可能发生这种肺部炎症。提高对ILD的认识、通过CT扫描密切监测患者以及在出现任何级别ILD时及时使用皮质类固醇治疗至关重要。如果能早期识别和治疗，ILD通常是可逆的，可以避免发展为严重病例。
随着T-DXd的应用越来越广泛，了解并管理其潜在副作用，确保患者能够安全地从这一高效药物中获益，是我们共同的目标。
对于需要获取这些创新靶向药物的患者，海外购药或靶向药代购是常见的选择。面对复杂的治疗方案和药物信息，患者可以考虑寻求专业的AI问诊服务，获取个性化建议。MedFind网站提供丰富的抗癌资讯，包括药物信息、诊疗指南等，帮助患者更好地了解病情和治疗选择。
