前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一。针对激素敏感性前列腺癌，雄激素剥夺疗法（ADT）是重要的治疗手段。然而，许多肿瘤在接受ADT治疗后会逐渐产生耐药性，进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。在CRPC中，双阴性前列腺癌（DNPC）是一种尤其棘手的亚型，其特点是缺乏雄激素受体（AR）表达且不表现神经内分泌分化，对现有的AR靶向治疗药物（如恩杂鲁胺）耐药，预后极差。深入探究DNPC的发生机制，寻找新的治疗靶点，对于改善这部分患者的生存状况至关重要。
近期，《Cancer Cell》杂志上发表的一项突破性研究，为我们理解DNPC的发生和耐药机制提供了新的视角。该研究发现，组蛋白H3K4甲基转移酶KMT2C的缺失在前列腺癌中扮演着关键角色，它不仅驱动了前列腺癌从腺癌向DNPC的转分化，还赋予了肿瘤对AR靶向治疗的强大耐药性。研究团队综合运用基因编辑、动物模型、单细胞测序和代谢组学等多种先进技术，系统阐明了KMT2C缺失导致DNPC形成的分子通路，并基于此提出了靶向脂肪酸合成作为潜在的治疗策略。
KMT2C缺失与前列腺癌耐药及转分化的关联
研究人员首先对前列腺癌患者的基因数据进行了分析，结果显示KMT2C基因在CRPC患者中具有较高的突变频率，尤其是在预后不良的DNPC亚型中更为突出。为了验证KMT2C缺失的功能，研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在小鼠和人类前列腺癌类器官中敲除了KMT2C基因。实验结果明确表明，KMT2C的缺失显著增强了肿瘤细胞对AR靶向药物恩杂鲁胺（ENZ）的耐药性。进一步的动物实验也证实，KMT2C缺失的小鼠在接受ADT治疗后，肿瘤生长速度明显加快，并出现了与人类DNPC相似的病理特征。
双阴性前列腺癌的起源与分子机制
为了追溯DNPC的细胞起源，研究者采用了谱系追踪技术，发现DNPC主要来源于腺泡细胞的转分化过程，而非传统的基底细胞恶性转化。通过单细胞RNA测序技术对KMT2C缺失后的肿瘤细胞进行深入分析，揭示了DNPC亚群独特的转录组特征：它们表现出强烈的鳞状细胞特性和干细胞活性，同时AR信号通路相关基因的表达显著下调。
研究进一步深入探讨了KMT2C在维持前列腺癌腺癌状态中的具体分子机制。在AR信号受到抑制后，KMT2C能够结合到AR调控基因的增强子区域，维持ASPP2基因的正常表达。ASPP2蛋白对于抑制ΔNp63蛋白的活性至关重要。当KMT2C缺失时，ASPP2的表达随之下降，从而解除对ΔNp63的抑制，触发ΔNp63依赖性的转分化过程。在DNPC中，高表达的ΔNp63通过激活SREBP1c转录因子，促进脂肪酸合成，为肿瘤的快速生长提供能量。同时，脂肪酸合成的增加还促进了HRAS蛋白的棕榈酰化，进而激活了MAPK信号通路，这也是DNPC生长和耐药的重要驱动因素。
靶向脂肪酸合成：克服DNPC耐药的新希望？
这项研究不仅为理解DNPC的发生和恩杂鲁胺耐药机制提供了全新的视角，更强调了KMT2C在前列腺癌细胞命运决定中的关键作用。研究结果强有力地表明，靶向脂肪酸合成有望成为治疗DNPC的一种有效策略。通过抑制脂肪酸的合成，可以阻断HRAS的棕榈酰化及其下游MAPK信号通路的激活，从而抑制DNPC肿瘤的生长。这一发现为开发针对DNPC的新型治疗靶点和药物奠定了理论基础，有望改善这部分预后极差的患者的治疗效果。
面对前列腺癌的耐药挑战，寻找新的治疗方案至关重要。许多患者会关注海外的新药或靶向药仿制药，以寻求更有效的治疗选择。了解这些药物的获取途径，例如海外靶向药代购，对患者非常重要。
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未来的研究可以进一步探索KMT2C在其他类型癌症中的作用，并深入验证靶向脂肪酸合成在临床治疗DNPC中的实际应用潜力。
图：本研究模式图
原始出处：
KMT2C deficiency drives transdifferentiation of double-negative prostate cancer and confer resistance to AR-targeted therapy. Cancer Cell. 2025 Apr 22:S1535-6108(25)00139-4. doi: 10.1016/j.ccell.2025.04.002. Epub ahead of print. PMID: 40280125.
