三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中一种尤为棘手的亚型，其侵袭性强、预后较差，约占所有乳腺癌病例的15%~20%。由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2的表达，传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗对TNBC效果有限，这使得其治疗选择相对较少，患者面临更高的复发和死亡风险。
新辅助治疗（NAT），即手术前的全身性治疗，是改善TNBC预后的重要策略。它旨在缩小肿瘤体积，提高手术成功率。然而，尽管NAT提高了部分患者的病理学完全缓解（pCR）率，仍有超过70%的患者未能达到pCR，且复发风险依然较高。这促使研究人员深入探索影响TNBC患者对NAT反应的关键因素。
近年来，肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生、发展和治疗反应中的作用日益受到关注，特别是其中浸润的免疫细胞。三级淋巴结构（TLS）作为TME中的一种异位淋巴细胞聚集体，由多种免疫细胞（如B细胞、T细胞、树突状细胞等）组成，被认为是调节肿瘤免疫反应的重要区域。研究发现，TLS在多种实体瘤中与患者的良好预后相关。深入研究TLS在TNBC中的特征及其对免疫微环境和NAT反应的影响，对于开发更有效的治疗策略具有重要意义。
三级淋巴结构（TLS）在三阴性乳腺癌中的异质性
TLS的构成与形成
TLS并非简单的细胞堆积，而是由多种免疫细胞精心构建的微型免疫中心。其形成与肿瘤微环境中的慢性免疫刺激紧密相关，特别是在长期抗原暴露和免疫细胞持续聚集的情况下。与体内预先存在的淋巴器官不同，TLS是在特定刺激下产生的，其形成机制涉及淋巴组织诱导细胞（LTi）和淋巴毒素信号通路。
TLS的分布与特征差异
TLS在TNBC组织中的分布存在显著差异，可位于肿瘤内部或肿瘤周围。研究显示，TLS的数量和密度通常与患者的预后相关，高密度的TLS往往预示着更好的结果。尽管有研究提示肿瘤内部的TLS可能具有更好的预后意义，但不同空间位置的TLS在临床上的具体差异仍需进一步明确。
TLS的结构与功能差异
TLS在结构上存在成熟与不成熟之分。成熟的TLS拥有更复杂的结构，包括明显的生发中心（GC），能有效支持B细胞活化和高亲和力抗体生成。不成熟的TLS则缺乏这些结构，其在免疫应答中的作用可能有限。这种结构差异直接影响TLS的功能：成熟TLS能促进抗原特异性T细胞扩增，产生长效免疫记忆，增强抗肿瘤免疫；而不成熟TLS可能仅在早期免疫反应中发挥作用。
影响TLS形成的因素
TLS的异质性受多种因素影响，包括患者个体差异（如年龄、基因背景）、肿瘤生物学特性（如大小、分级、分期）以及TME特征（如细胞因子、代谢产物水平）。例如，免疫系统衰老可能导致老年患者TLS形成较少或成熟度较低。TME中的乳酸累积、低氧环境等代谢特征也可能抑制免疫细胞功能，阻碍TLS发育。此外，不同肿瘤类型中，特定的基质细胞和成纤维细胞在TLS形成中扮演关键角色，进一步说明TLS形成机制的复杂性。
TLS与三阴性乳腺癌免疫微环境的相互作用
TLS在肿瘤免疫微环境中的作用
作为肿瘤免疫微环境的重要组成部分，TLS在TNBC的免疫反应中发挥着关键作用。成熟的TLS为免疫细胞提供了局部的聚集和活化场所，促进T细胞和B细胞的增殖，从而增强抗肿瘤免疫反应。研究表明，肿瘤内部TLS的存在与较高的肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）密度及更好的临床预后相关，提示TLS在免疫反应的启动和维持中至关重要。
TLS与免疫细胞的协同作用
TLS内的T细胞、B细胞和树突状细胞（DC）在抗肿瘤免疫中协同作用。B细胞通过形成GC产生抗体抑制肿瘤；DC通过抗原提呈激活T细胞。高内皮微静脉（HEV）的存在则促进免疫细胞持续募集，维持TLS免疫活性，增强抗肿瘤免疫。
TLS对免疫检查点分子的影响
TLS可能通过调节免疫检查点分子表达来改善TNBC的免疫逃逸。研究发现，TLS形成与PD-1/PD-L1等免疫检查点分子表达下降相关，有助于减少免疫抑制信号，提高免疫细胞效应功能。TLS内B细胞和T细胞密度增加、GC形成与免疫检查点阻断剂（ICI）治疗效果密切相关。这表明TLS可能成为预测ICI治疗响应的生物标志物。
TLS在预测三阴性乳腺癌新辅助治疗效果中的研究进展
TLS与NAT疗效的关联
高密度的TLS与TNBC患者在新辅助治疗中获得病理学完全缓解（pCR）显著相关。TLS中CD4+辅助性T细胞的积累也与pCR及较长的无病生存期（DFS）密切相关。TLS的成熟度，特别是GC的形成，也是影响NAT效果的重要因素。成熟TLS通过激活B细胞和T细胞增强免疫反应，提高NAT效果。此外，TLS的空间分布也很重要，肿瘤内TLS的预测效能可能优于肿瘤周围TLS。
临床研究证据
现有研究普遍支持TLS在预测TNBC患者NAT反应中的作用，TLS高密度与pCR及较好预后相关。然而，TLS的预测价值可能受患者群体差异和评估方法影响，未来需要大规模多中心研究验证。
TLS与其他预后指标的比较
与TIL等指标相比，TLS作为有组织的淋巴结构，可能更能反映免疫反应的持续性和有效性。TLS的预测能力还与肿瘤突变负荷（TMB）和BRCA1/2基因突变状态相关。对于高TMB或BRCA突变患者，TLS的存在可能进一步增强免疫反应，提高NAT效果。
TLS在三阴性乳腺癌临床应用中的前景与挑战
TLS在疗效和预后预测中的应用潜力
TLS作为肿瘤免疫微环境的重要组成部分，其检测和评估在临床上具有可行性。通过免疫组织化学等技术，可识别和量化TLS。TLS的密度、成熟度和空间分布与TNBC患者预后和治疗反应密切相关。TLS丰富的患者通常有更高的pCR、更长的DFS和总生存期（OS）。因此，TLS有望成为预测TNBC患者预后和治疗反应的可靠生物标志物，辅助临床制定个体化治疗策略。对于TLS高丰度的患者，可考虑加强NAT或联合免疫治疗；对于低丰度患者，可能需探索其他治疗方案。
对于三阴性乳腺癌患者而言，了解这些治疗进展至关重要。在寻求合适的靶向药或免疫治疗药物时，患者可以通过海外靶向药代购服务获取所需药物。
靶向TLS的治疗策略
促进TLS形成和增强其功能已成为潜在的治疗策略。通过补充趋化因子（如CXCL13、CCL21）或激活相关信号通路，可增强TLS在肿瘤部位的生成，促进局部免疫反应。例如，在动物模型中，局部表达CXCL13或CCL21能诱导TLS形成，增加免疫细胞浸润，抑制肿瘤生长。使用淋巴毒素通路激动剂（如LIGHT）也被证明能诱导TLS形成，改善抗肿瘤免疫应答。
除了促进形成，增强TLS功能也很重要。通过调节免疫细胞活性，改善TLS内的抗原呈递和淋巴细胞活化，可提高抗肿瘤免疫效应，例如使用免疫佐剂或小分子调节剂激活DC和B细胞功能。
TLS与免疫治疗的结合
TLS的存在与免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1）高表达相关，TLS丰富的TNBC患者可能对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应更明显。未来，结合促进TLS形成的策略与ICI，有望提高治疗效果，克服单一治疗局限性。临床前研究已显示，TLS生成促进疗法与ICI联合使用具有显著抗肿瘤效果。
临床应用面临的挑战
尽管前景广阔，TLS在临床应用中仍面临挑战。TLS在不同肿瘤和患者群体中的异质性可能影响其作为生物标志物和治疗靶点的可靠性。增强TLS功能可能导致免疫系统过度激活，引发不良反应。因此，未来需开发安全有效的调控手段，并建立标准化的TLS评估体系，确保其广泛应用。
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总结与展望
三级淋巴结构（TLS）作为三阴性乳腺癌（TNBC）免疫微环境的重要组成部分，在预测疗效和患者预后中的应用日益受到关注。TLS的密度、成熟度和空间分布与患者治疗反应、预后及生存率密切相关，为临床医师提供了制定个体化治疗策略的有力工具。特别是在新辅助治疗中，TLS高密度与较高pCR率相关，是判断治疗反应的有力生物标志物。
此外，针对TLS的靶向治疗策略，尤其是与免疫治疗的结合，展现出良好前景。通过促进TLS形成和功能增强，有望加强肿瘤免疫反应，提高TNBC患者治疗效果和生活质量。ICI与TLS形成的联合应用可能是未来治疗TNBC的创新策略。
然而，TLS临床应用仍面临挑战，如异质性、检测方法标准化、与免疫治疗协同效应等问题亟待解决。现有研究表明，TLS在不同患者和肿瘤类型中表现差异显著，且检测和评估标准尚未统一。未来研究应深入探讨TLS作用机制，规范检测方法，建立标准化评估体系。同时，需平衡增强TLS功能与控制免疫不良反应风险，确保安全性和疗效最大化。
总之，TLS在TNBC治疗中潜力巨大，但临床应用需进一步探索验证。未来研究不仅要验证TLS作为生物标志物和治疗靶点的有效性，还应关注如何通过靶向治疗提高其临床价值，最终为TNBC患者带来更多生存希望和改善生活质量的机会。
