前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一。对于晚期和转移性前列腺癌，雄激素剥夺治疗（ADT）是主要的治疗手段。然而，许多患者在接受ADT后会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），肿瘤重新开始生长。CRPC通常仍依赖雄激素受体（AR）信号，因此第二代AR抑制剂如恩扎卢他胺（Enzalutamide）和阿比特龙（Abiraterone）被广泛应用。但遗憾的是，部分CRPC肿瘤会进一步演变，产生独立于AR信号的生存机制，其中一种就是双阴性前列腺癌（DNPC）。
DNPC的特点是缺乏AR表达和神经内分泌分化，占转移性CRPC病例的10%-25%，尤其在接受第二代AR抑制剂治疗后更为常见，且预后不良。了解DNPC的发生机制对于克服前列腺癌耐药、开发新的靶向药至关重要。
KMT2C基因：驱动双阴性前列腺癌(DNPC)形成的关键
近期发表在国际知名期刊《Cancer Cell》上的一项重要研究，由中国科学院上海营养与健康研究所、安徽医科大学、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心和上海交通大学的联合团队完成，揭示了双阴性前列腺癌（DNPC）产生耐药的新机制。
研究发现，携带KMT2C基因突变或缺失的前列腺癌肿瘤，在接受雄激素剥夺治疗（ADT）后，极易转变为双阴性前列腺癌（DNPC）。这一发现提示，KMT2C基因可能是决定肿瘤是否会向DNPC方向演变的一个关键因素。
揭示耐药机制：从细胞转分化到脂肪酸合成
这项研究进一步深入探究了DNPC的起源和分子机制。研究人员确定，DNPC主要来源于管腔细胞的转分化，而非基底细胞的转化。抗雄激素治疗原本会促使KMT2C与部分受AR调控基因的增强子结合，从而帮助维持腺癌细胞的谱系特征。
然而，当KMT2C失活或缺失时，它通过增强子-启动子通讯维持ASPP2表达的能力下降，导致ASPP2水平降低。ASPP2的减少会触发ΔNp63依赖性的转分化过程，使得原本的腺癌细胞转变为具有基底/干细胞特征的DNPC细胞。
更重要的是，这种DNPC转化并非终点。研究发现，ΔNp63会介导SREBP1c的转录激活，从而维持肿瘤细胞的脂肪酸（FA）合成。新合成的脂肪酸通过HRAS棕榈酰化修饰和MAPK信号通路的激活，为DNPC细胞的快速生长提供了能量和信号支持。
机理模式图（图源自Cancer Cell）
潜在治疗方向：靶向脂肪酸合成
这项研究不仅揭示了KMT2C作为DNPC发展中的一个重要的表观遗传学检查点，更重要的是，它指出了靶向脂肪酸合成通路可能成为治疗DNPC的新策略。通过抑制脂肪酸的合成或相关信号通路，或许能够有效遏制DNPC的生长，克服对现有靶向药（如恩扎卢他胺、阿比特龙）的耐药性。
面对前列腺癌的耐药挑战，患者往往需要探索新的治疗方案或获取国内尚未上市的靶向药、仿制药。通过海外靶向药代购，可以帮助患者及时获得所需的药物。同时，理解这些复杂的耐药机制对于选择合适的治疗方案至关重要。如果您对前列腺癌的治疗方案有疑问，可以尝试使用AI问诊服务，获取初步的专业信息和建议。MedFind网站也提供丰富的药物信息和抗癌资讯，帮助患者和家属更好地了解疾病和治疗。
