复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）是临床上面临的严峻挑战。尽管现有的治疗手段取得了一定进展，但仍有部分患者疗效不佳或出现复发。因此，开发更有效、更安全的创新疗法成为医学界持续努力的方向。
近期，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上发表了一项来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的单中心I期临床研究结果，首次报道了一种新型CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（CD19-1XX CAR）在复发或难治性LBCL患者中的应用。这项研究评估了该疗法的安全性、耐受性和初步疗效，并引入了一种经过优化调控的信号模块（称为1XX），旨在提高疗效的同时降低毒性。
Jae H. Park, MD
研究人员指出，与传统的CAR T细胞设计不同，1XX CAR T细胞采用了独特的信号传导模块。临床前研究表明，这种设计能够在不损害T细胞持久性的前提下，产生强大的效应功能。基于此，研究团队假设1XX CAR T细胞即使在较低剂量下也能有效发挥作用，并带来更小的毒副作用。
研究设计与患者情况
这项I期临床研究共纳入了28名复发或难治性LBCL患者，研究时间跨度为2020年7月至2022年11月。其中16名患者参与了剂量递增队列，12名患者参与了剂量扩展队列。患者在接受淋巴细胞清除后，接受了不同剂量的CD19-1XX CAR T细胞输注，剂量范围从25 x 106到200 x 106个CAR T细胞，共分为四个剂量水平。
关键研究结果：疗效显著
研究结果显示，在所有接受治疗的患者中，客观缓解率（ORR）高达82%，其中71%的患者达到了完全缓解（CR）。
值得注意的是，研究中探索的最低剂量——25 x 106个CAR T细胞，被选定用于后续的剂量扩展研究。在该剂量水平的16名患者中，客观缓解率达到88%，完全缓解率更是高达75%，显示出即使在较低细胞剂量下，该疗法依然具有出色的疗效。
中位随访时间为24个月，1年无事件生存率（EFS）为61%（95%置信区间 = 45%–82%）。有14名患者在超过12个月的随访期间持续保持完全缓解。
研究还观察到，在所有剂量水平下，CAR T细胞均表现出强大的体内扩增能力，且不同剂量组的峰值扩增没有显著差异。在10名持续完全缓解的患者中，CAR T细胞的持久性超过1年，其中1名接受最低剂量治疗的患者，其CAR T细胞在体内甚至检测到超过2年，这对于维持长期疗效至关重要。
安全性分析：毒性可控
在安全性方面，该疗法表现出良好的耐受性。在所有患者中，细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为86%，但其中只有1名患者（4%）为3级，未发生4级或5级CRS事件。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生在3名患者中，其中2名（7%）为3级，同样未发生4级或5级ICANS事件。
其他≥3级的不良事件包括低血压（4%）、全身性水肿（4%）、脓毒症（4%）和心房颤动（4%），发生率均较低。
结论与展望
研究人员总结认为，这种新型CD19-1XX CAR T细胞疗法凭借其优化调控的信号传导能力，在较低细胞剂量下即可实现优异的疗效，并伴随良好的安全性特征。这项研究结果为复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者带来了新的治疗希望，同时也提示该疗法可能适用于治疗其他血液系统恶性肿瘤、实体瘤以及自身免疫性疾病。
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这项研究得到了美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）和武田制药（Takeda Pharmaceuticals）的支持。
