伯基特淋巴瘤（Burkitt Lymphoma, BL）是一种侵袭性极强的B细胞非霍奇金淋巴瘤，在成人淋巴瘤中相对罕见，占比不足5%。尽管近年来治疗手段不断进步，显著改善了患者预后，但BL因其快速进展、高肿瘤负荷以及中枢神经系统（CNS）受累和肿瘤溶解综合征（TLS）的高发生率，仍是血液肿瘤领域一个充满挑战的研究方向。目前，针对成人BL的诊断、治疗及预后评估，临床实践中仍缺乏高度统一的建议。
为了填补这一空白，《Lancet Haematology》近期发表了一份重要的临床实践指南。这份指南由欧洲罕见血液病参考网络（ERN-EuroBloodNet）的专家小组共同制定，旨在回顾成人BL一线治疗的最新进展，并基于现有证据和专家共识，为疾病管理提供最新的建议。指南采用了PICO（Patient, Intervention, Comparator, and Outcomes）结构，系统梳理了关键问题。以下是该指南的主要建议要点，希望能为患者、家属及临床医生提供参考。
PICO 1：临床与病理诊断
伯基特淋巴瘤是一种成熟的、高度侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其典型特征是病灶快速生长伴随大量细胞凋亡，即使在治疗开始前也可能诱发肿瘤溶解综合征。该病起病急骤，临床表现通常十分严重。任何提示BL的可能性（例如，乳酸脱氢酶[LDH]显著升高、存在结外病变特别是回盲部受累、腹部巨大肿块[≥7cm]、临床分期III期或IV期、或疾病快速进展）都应被视为紧急情况，需要立即启动诊断流程。
伯基特淋巴瘤与其他侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的鉴别诊断
由于伯基特淋巴瘤需要与伴有MYC重排的其他侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤等）进行鉴别，准确的病理诊断至关重要。下表总结了不同类型淋巴瘤在形态学、免疫组化、流式细胞术、细胞遗传学等方面的关键鉴别特征：
| 特征 | 形态学（细胞学和组织学） | 免疫组化（IHC） | 流式细胞术免疫表型 | 常规细胞遗传学 |
| 伯基特淋巴瘤 | 细胞凝聚、单一形态、中等大小的细胞，具有多个小核仁和嗜碱性细胞质（伯基特淋巴瘤形态） | CD10、BCL6、CD38和MYC阳性；Ki-67指数>95%；大多数病例BCL2、LMO2、TdT、CD44和cyclin D1呈阴性；有些病例EBE阳性；EBER阴性伯基特淋巴瘤肿瘤在某些情况下为SOX11阳性 | 伯基特淋巴瘤细胞表达CD45weaker、CD20、CD19、CD22、CD79a、CD79B、FMC7、CD10、CD43、BCL6、CD81higher、CD38higher、CD52、CD305、CD71、HLA-DR、表面轻链κ或λ，以及膜IgM或IgD和IgM有时IgG重链；细胞对CD5、CD11c、CD23、CD25、CD44、CD54、CD56、CD62L、CD200、BCL2和TdT呈阴性；CD20表达的中位荧光强度（MFI）高于CD19和CD22（MFI CD20>CD19>CD22）；CD71在100%的细胞中被检测到 | IGH:MYC易位；无BCL2重排和BCL6重排；简单（≤3个畸变）核型 |
| 具有MYC和BCL2双打击重排的弥漫性大B细胞淋巴瘤或高级别B细胞淋巴瘤 | 多变：介于伯基特淋巴瘤和弥漫性大 B细胞淋巴瘤（B细胞淋巴瘤-形态学无法分类）、弥漫性大 B细胞淋巴瘤、母细胞样或有时为伯基特淋巴瘤形态之间 | 类似于伯基特淋巴瘤，但大多数病例强烈表达BCL2；有些病例显示TdT表达变化；罕见病例为EBE阳性 | 类似于伯基特淋巴瘤，但大多数病例表达BCL2 higher，并且CD20、CD19和CD22表达较低（MFI CD19>CD20>CD22）；有些病例显示TdT表达不同 | 除了MYC重排外，还有BCL2（和BCL6）易位；在高级别B细胞淋巴瘤病例中接近简单（≤5个畸变）核型，在弥漫性大B细胞淋巴瘤病例中为复杂核型 |
| 具有MYC和BCL6双打击重排的弥漫性大B细胞淋巴瘤或高级别B细胞淋巴瘤 | 多变：介于 B细胞淋巴瘤-形态学无法分类、弥漫性大 B细胞淋巴瘤、母细胞样或有时为 伯基特淋巴瘤形态之间 | 类似于伯基特淋巴瘤；罕见病例为EBER阳性 | 类似于伯基特淋巴瘤，但在大多数情况下CD20或CD19表达较低（MFI CD19>CD20>CD22）；通常CD43表达减少，CD44表达增加 | 除了MYC重排外，还有BCL6易位；在高级别B细胞淋巴瘤病例中接近简单（≤5个畸变）核型，在弥漫性大B细胞淋巴瘤病例中为复杂核型 |
| 具有MYC重排的高级别B细胞淋巴瘤-非特指型（NOS） | 伯基特淋巴瘤或未分类形态的B细胞淋巴瘤；凝聚生长通常减少；在某些情况下可观察到核大小变化 | 类似于伯基特淋巴瘤；与伯基特淋巴瘤相比，TP53和MYC突变的频率更高，通常与p53表达增加和MYC蛋白缺失相关；罕见病例为EBER阳性 | 类似于伯基特淋巴瘤；与伯基特淋巴瘤相比，各种抗原的表达存在差异，例如，CD10表达较低的病例比伯基特淋巴瘤更常见 | IG:MYC易位和非IG:MYC易位；无BCL2重排和BCL6重排；复杂核型；TP53和MYC突变 |
| 具有11q畸变的高级别B细胞淋巴瘤 | 伯基特淋巴瘤、未分类形态的B细胞淋巴瘤或母细胞形态；有些病例在星空样巨噬细胞内有粗糙的凋亡碎屑；罕见弥漫性大B细胞淋巴瘤形态（见下文） | 类似于伯基特淋巴瘤：CD20、CD10和BCL6呈阳性，BCL2、CD44和MUM1呈阴性，CD43和LMO2呈阳性或阴性，MYC表达变化；有些病例CD56阳性；所有病例为EBER阴性 | 类似于伯基特淋巴瘤，但CD45bright表达有细微差异；与伯基特淋巴瘤相比，多为低表达；大约50%的病例表达CD56 | 11q23.3增益和11q24.1-qter的末端缺失；复杂核型；根据定义无MYC易位，但有些病例同时存在11q畸变和MYC重排 |
| 具有MYC重排的弥漫性大B细胞淋巴瘤-非特指型（NOS） | 细胞大于伯基特淋巴瘤，核仁更突出（弥漫性大B细胞淋巴瘤形态），具有凋亡碎屑和星空样巨噬细胞 | 类似于伯基特淋巴瘤，由于生发中心B细胞IHC：CD20、CD10和BCL6呈阳性，BCL2呈阴性，MUM1、CD44、CD43和LMO2呈阳性或阴性；有些病例表达BCL2；罕见病例为EBER阳性 | 类似于伯基特淋巴瘤，但但具有CD45bright，与伯基特淋巴瘤相比，抗原表达有细微差异 | IG:MYC易位和非IG:MYC易位；均为复杂核型 |
| 具有MYC重排的B淋巴母细胞淋巴瘤或白血病 | 核染色质细腻；核仁不如伯基特淋巴瘤明显（原始细胞形态） | 大多数病例TdT表达均匀；部分病例CD34表达；所有病例为EBER阴性 | CD20dim和CD34表达；有时表达其他早期淋巴样-髓样抗原；与伯基特淋巴瘤相比，无轻链（κ或λ）和无膜Ig重链的病例更多；仅细胞质IgM表达可接受 | IG:MYC易位和非IG:MYC易位；在B淋巴母细胞淋巴瘤或白血病或B细胞急性淋巴细胞白血病中极为罕见的淋巴瘤病例 |
| 具有MYC重排的母细胞型套细胞淋巴瘤 | 母细胞形态 | cyclin D1、CD5、CD43、SOX11、CD44、BCL2、TdT和MYC呈阳性；Ki-67指数>95%；所有病例为EBER阴性 | 与伯基特淋巴瘤完全不同的免疫表型 | 非IG:MYC易位；除了MYC重排外，还有CCND1易位；复杂核型；在套细胞淋巴瘤中极为罕见的淋巴瘤病例 |
注：CD81higher和CD38higher表示伯基特淋巴瘤细胞上的CD81和CD38抗原表达高于T淋巴细胞和正常B淋巴细胞表面。CD45 weaker表示伯基特淋巴瘤细胞上的CD45表达弱于T淋巴细胞。BCL2higher表示淋巴瘤细胞中（例如，具有MYC和BCL2基因重排的双重打击淋巴瘤）的表达高于T淋巴细胞和正常B淋巴细胞，后者BCL2表达水平较低。CD45bright表示与T淋巴细胞上的CD45表达相似的单峰（均质）表达模式。CD20dim表示比正常B淋巴细胞和双重打击淋巴瘤细胞更异质和更弱的表达（通常在双打击淋巴瘤中）。在伯基特淋巴瘤中，CD20的表达高于正常B淋巴细胞和双打击淋巴瘤细胞的表达，且为bright型。
专家建议：诊断流程
指南建议，应优先进行手术活检、多组织芯活检或淋巴结切除以获取组织样本进行详细的病理学检查，包括印片细胞学分析。不过，在等待最终病理报告期间，基于细胞学分析（如骨髓、浆膜腔积液或淋巴结细针穿刺）即可快速、可靠地做出初步诊断（A1级证据）。
腰椎穿刺是排除中枢神经系统受累的必要步骤，若外周血中已出现原始细胞，可适当延迟进行。
仅在临床和实验室指标提示白血病型伯基特淋巴瘤、或存在血液学异常提示骨髓受累、或IV期诊断会改变治疗方案的情况下，才需要进行骨髓评估（A1级证据）。
伯基特淋巴瘤的诊断应严格遵循WHO-HAEM5分类标准，并明确报告EBV感染状态（A1级证据）。
全面的诊断检查应包括：全血细胞计数、血清LDH、肝肾功能、肿瘤溶解综合征相关指标（钙、磷、尿酸）、病毒血清学（HIV、HBV、HCV）及EBV PCR检测。影像学检查强制要求进行CT扫描，强烈推荐PET-CT，出现神经系统症状时需进行MRI检查（A1级证据）。
PICO 2: 肿瘤溶解综合征（TLS）的预防与治疗
肿瘤溶解综合征是伯基特淋巴瘤治疗前或治疗早期可能出现的严重并发症。指南强调了积极预防和治疗TLS的重要性。
专家建议：TLS管理
所有成人BL患者都应接受TLS的预防或治疗，对于存在一个或多个TLS危险因素的患者，应立即启动预防措施（B1级证据）。
建议所有成人患者使用拉布立酶（Rasburicase）。对于有G6PD缺乏风险的人群，通常建议先开始别嘌呤醇治疗，并立即进行G6PD缺乏筛查（B1级证据）。
如果患者发生自发性TLS，或在开始BL治疗时，应立即通知ICU团队，以便及时进行重症监护（B1级证据）。
PICO 3：伯基特淋巴瘤的一线治疗
成人伯基特淋巴瘤的一线治疗目标是治愈，通常采用强化免疫化疗方案。
专家建议：治疗方案选择
对于体能状态良好（Fit）的高危成人患者，应接受包含蒽环类药物的免疫化疗方案。高强度方案（如R-CODOX-M/R-IVAC、LMB-R C组、GMALL-BALL/NHL 2002）和中等强度方案（如DA-EPOCH-R联合鞘内CNS预防）已被证明能带来优于低强度方案（如R-CHOP样方案）的总生存期。具体方案的选择可根据当地的临床实践、偏好和经验决定（B1级证据）。
所有成人伯基特淋巴瘤患者都应接受利妥昔单抗（Rituximab）联合化疗治疗（A1级证据）。利妥昔单抗作为一种靶向CD20的单克隆抗体，显著提高了BL的治疗效果。
对于基线时已确诊CNS受累的成人患者，不建议使用DA-EPOCH-R方案，因为该方案不包含CNS穿透性药物，且缺乏在此类患者中使用强化鞘内给药的经验（B1级证据）。CNS预防措施不应被省略（C1级证据）。
成人低危患者可选择3个周期的R-CODOX-M、3～6个周期的DA-EPOCH-R（可根据PET或PET-CT结果调整周期数）或LMB-R B组方案。这些方案的选择同样取决于当地的偏好和经验（B1级证据）。
HIV感染的BL患者治疗应与非HIV感染患者相似，但需联合高效抗逆转录病毒治疗（HAART），并考虑预防机会性感染（C1级证据）。
对于老年或体弱患者（特别是伴有慢性肾病者），治疗建议基于有限的数据。中等强度的DA-EPOCH-R方案治疗相关死亡率较低，即使在老年患者中也是如此，因此支持在该人群中使用此方案（起始剂量水平应较低）（B2级证据）。
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PICO 4：伯基特淋巴瘤的预后因素
识别和评估预后因素有助于指导治疗决策和预测患者的治疗结果。
专家建议：预后评估
为了指导治疗，应使用前瞻性试验中已验证的预后因素，包括年龄、ECOG体能状态、血清LDH水平、骨髓或CNS受累情况、IPI评分、血清白蛋白和血红蛋白水平（A1级证据）。
BL-IPI是一个简单的预后评分系统，整合了目前已知的预后参数。尽管仍需进一步的前瞻性验证，但可用于评估成人患者的个体预后（B1级证据）。
应积极探索遗传学改变和PET评估数据在预后判断中的作用（B1级证据）。PET结果和基因异常（如MYC、BCL2、BCL6重排或突变）可能成为重要的预后指标，但这需要更多确证性研究（C1级证据）。
总结与未来展望
随着2022年WHO淋巴瘤分类（WHO-HAEM5）的更新，伯基特淋巴瘤的分类诊断正在不断完善。准确诊断是治疗的基础，指南强调应在患者入院一天内获得初步形态学诊断，以便及时启动紧急治疗。
一旦高度怀疑伯基特淋巴瘤，必须积极预防或治疗肿瘤溶解综合征。尽管近期缺乏专门针对BL队列中TLS的研究，但其管理策略可基于既往文献和专家共识。早期积极管理TLS对于预防急性肾衰竭、确保治疗顺利进行至关重要。
目前，缺乏对不同一线治疗方案进行直接、稳健比较的前瞻性研究。因此，在多种显示高疗效的方案中，选择患者所在中心有丰富经验的标准治疗方案是合理的，这有助于降低因医护人员经验不足导致的治疗毒性风险。利妥昔单抗是所有成人BL治疗中不可或缺的组成部分。DA-EPOCH-R方案不推荐用于基线时已证实CNS受累的患者，因其缺乏CNS穿透性药物。本指南主要针对成人患者，青少年和年轻成人患者的治疗方案可在儿科团队共识下进行调整。
在前瞻性研究中，伯基特淋巴瘤的预后因素表现存在差异，部分原因可能是年龄、骨髓受累和CNS受累等因素本身就被用于指导治疗调整。BL-IPI评分系统有待进一步前瞻性验证。PET-CT和二代测序在预后评估中的作用仍需大型前瞻性队列研究来明确。
本指南未涵盖二线治疗。对于一线治疗后复发或难治的患者，疗效通常不佳。所有符合条件的患者都应积极考虑参与临床试验，探索新的治疗方法。
从患者角度看，充分了解治疗的短期风险和远期影响非常重要。成功完成治疗并治愈的患者应知晓，复发风险几乎全部集中在随访的第一年内。目前尚未在成人BL治愈患者中系统研究生育力问题，建议患者在化疗前考虑生育力保存，但这不应延迟化疗的启动。
通过流式细胞术对细针穿刺活检或体液穿刺样本进行快速诊断，有助于提高诊断效率和可靠性。治疗方面，经验证的稳健预后评分指数有助于根据患者预后进行治疗调整，从而降低预后良好患者的治疗毒性。对于复发或难治性病例，迫切需要评估新药的疗效。为了更好地指导治疗，建议采用前瞻性研究中定义的高危和低危标准，并结合BL-IPI评估个体预后。
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参考文献
Lancet Haematol . 2025 Feb;12(2):e138-e150. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00351-X.
