黑色素瘤是一种侵袭性强、预后较差的皮肤恶性肿瘤，其发生和发展与周围的微环境有着密不可分的关系。肿瘤微环境并非只有癌细胞，还包含多种支持细胞，例如表皮中主要的角质形成细胞。角质形成细胞与黑色素瘤细胞之间存在复杂的相互作用网络。
桥粒是一种存在于上皮细胞等组织中的跨膜蛋白复合体，主要功能是维持细胞间的紧密连接和组织结构的稳定性。近年来，研究人员发现桥粒组分的变化不仅影响组织强度，还可能调控细胞的增殖和分化过程。然而，桥粒在癌症发生发展中的具体作用机制，尤其是其在黑色素瘤中的突变特征和功能，此前并未得到充分研究。
近日，国际顶级期刊《Nature Genetics》在线发表了一项重要研究成果，题为“Desmosome mutations impact the tumor microenvironment to promote melanoma proliferation”。这项研究通过整合多组学分析和精密的细胞功能实验，深入揭示了桥粒突变在黑色素瘤进展中的关键作用。研究结果特别强调了肿瘤微环境中非肿瘤细胞（如角质形成细胞）的遗传改变对肿瘤生长的影响，为未来黑色素瘤的治疗策略提供了新的潜在靶点。
研究团队首先分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库中32种肿瘤类型的体细胞突变数据，聚焦于15个与桥粒相关的基因。令人惊讶的是，研究发现在皮肤黑色素瘤（SKCM）中，桥粒基因的突变频率高达70%以上，远超其他肿瘤类型。通过MutSigCV等工具计算的突变负荷也证实了这一点。此外，研究人员还分析了两个独立的黑色素瘤患者队列数据，进一步验证了桥粒基因在黑色素瘤中的高频突变现象。
这一发现提示，桥粒系统可能在黑色素瘤的发生和恶化过程中扮演着异常重要的角色。
为了探究桥粒基因突变如何影响黑色素瘤，研究人员对患者的肿瘤样本进行了深入分析。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），他们发现桥粒基因主要在肿瘤微环境中的角质形成细胞中高表达，而在黑色素瘤细胞自身的表达水平相对较低。进一步的空间转录组学和免疫荧光分析也显示，桥粒蛋白的表达集中在富含角质形成细胞的区域。更重要的是，与没有桥粒突变的肿瘤相比，存在桥粒突变的肿瘤中，角粒突变的肿瘤中，角质形成细胞的桥粒表达显著降低。这些结果强有力地表明，桥粒在黑色素瘤中的作用可能并非直接影响癌细胞，而是通过改变肿瘤微环境中的角质形成细胞来间接促进肿瘤生长。
研究进一步发现，原发性黑色素瘤中桥粒基因的突变与桥粒复合体在角质形成细胞中的表达显著下降密切相关。同时，带有桥粒突变的黑色素瘤表现出更高的细胞增殖相关基因表达水平，这暗示着桥粒功能的丧失可能直接或间接促进了黑色素瘤细胞的快速增殖。
体外实验为这一机制提供了直接证据。研究人员发现，通过基因技术降低桥粒蛋白表达的角质形成细胞，能够显著增强与其相邻培养的黑色素瘤细胞的增殖能力。而且，这种促增殖作用可以通过角质形成细胞分泌的条件培养基传递给黑色素瘤细胞，这提示桥粒缺失的角质形成细胞可能通过释放某些信号分子来“喂养”和促进黑色素瘤的生长。
总结而言，这项发表在《Nature Genetics》上的研究通过全面的多组学分析和严谨的功能验证，首次揭示了桥粒突变在黑色素瘤中的高频性及其通过影响肿瘤微环境中的非肿瘤细胞（角质形成细胞）来促进肿瘤进展的关键机制。这一发现不仅加深了我们对黑色素瘤复杂生物学的理解，更重要的是，它为开发针对肿瘤微环境或桥粒相关通路的靶向治疗提供了全新的视角和潜在靶点。
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未来的研究将进一步聚焦于桥粒突变如何精确调控角质形成细胞与黑色素瘤细胞之间的信号交流，并鉴定具体的介导分子，这将为开发更具针对性的治疗策略奠定坚实基础。
图 本研究模式图
原始出处：
Desmosome mutations impact the tumor microenvironment to promote melanoma proliferation. Nat Genet. 2025 Apr 16. doi: 10.1038/s41588-025-02163-9. Epub ahead of print. PMID: 40240879.
