结直肠癌（CRC）是全球范围内导致癌症死亡的第二大主要原因。尽管免疫疗法在某些癌症类型中取得了显著进展，但在结直肠癌治疗中的应用仍面临挑战。目前，免疫检查点抑制剂仅对约10-15%具有错配修复缺陷（MMR-d）或微卫星高度不稳定（MSI-H）且肿瘤突变负荷极高的CRC患者有效，而对于更常见的错配修复完整（MMR-p）和微卫星稳定（MSS）的CRC病例，其疗效往往不尽人意。因此，开发针对这部分患者的新型免疫疗法迫在眉睫。
近日，国际权威期刊《Nature Cancer》在线发表了一项重磅研究成果，为结直肠癌治疗带来了新的曙光。该研究深入探讨了Delta One T（DOT）细胞疗法在结直肠癌治疗中的潜力与挑战，并阐明了如何通过双重调节细胞毒性受体NKG2D以及免疫检查点受体PD1和TIGIT，显著提升DOT细胞的抗肿瘤效果。研究还发现，肠道微生物产生的丁酸盐能够增强NKG2D配体的表达，而联合阻断PD1和TIGIT则能进一步增强DOT细胞对CRC的治疗效果。
DOT细胞疗法：潜力与肿瘤微环境的挑战
研究团队首先评估了DOT细胞对结直肠癌细胞的杀伤活性。结果显示，DOT细胞对多种MSI和MSS类型的CRC细胞系均表现出广泛的反应性，能够有效杀伤这些细胞，以及从患者活检样本中分离的原代CRC细胞和患者来源的类器官（PDOs）。在动物模型中，DOT细胞也能够浸润到肿瘤组织内部并控制肿瘤的生长。
图：DOT细胞在体外对CRC细胞的靶向作用
然而，研究进一步发现，DOT细胞在肿瘤微环境中其功能受到了抑制。与体外扩增和分化的DOT细胞相比，浸润到肿瘤内部的DOT细胞表现出TIGIT和PD1等免疫检查点受体的表达上调，而NKG2D和DNAM1等细胞毒性受体的表达则有所降低。此外，肿瘤浸润性DOT细胞的细胞毒性标志物（如CD107a、穿孔素和颗粒酶B）表达减少，并且TNF和IFNγ等细胞因子的产生也降低。这些发现表明，DOT细胞在结直肠癌的肿瘤微环境中会发展出一种功能障碍的表型，其特征是检查点受体表达失调和细胞毒性功能受损。
增强DOT细胞疗效的关键策略
为了克服肿瘤微环境的抑制作用，研究团队探索了增强DOT细胞抗肿瘤效果的策略。
首先，他们通过流式细胞术分析发现，CRC细胞系中NKG2D配体的表达模式与DOT细胞对这些细胞系的杀伤能力密切相关。使用CRISPR-Cas9技术敲除DOT细胞中的NKG2D基因后，其对CRC细胞的杀伤能力显著下降，这有力地证实了NKG2D在DOT细胞靶向结直肠癌中的关键作用。
接着，研究筛选了多种分子，发现丁酸盐（一种由肠道微生物产生的短链脂肪酸）能够显著上调多种CRC细胞系中NKG2D配体的表达。用丁酸盐预处理CRC细胞后再与DOT细胞共培养，结果显示丁酸盐预处理显著提高了CRC细胞对DOT细胞的敏感性。进一步研究表明，丁酸盐还能上调DOT细胞中NKG2D和TNF的表达，并且其诱导的CRC靶向增强作用依赖于NKG2D。
此外，研究发现肿瘤细胞在IFNγ刺激下会上调PDL1和PVR（分别是PD1和TIGIT的配体），这可能是削弱DOT细胞细胞毒性的重要机制。实验证实，同时阻断PD1和TIGIT能够显著增强DOT细胞对SW620细胞以及原代CRC样本的体外杀伤效果。在动物模型中进行的联合治疗实验也显示，联合使用抗PD1和抗TIGIT抗体与DOT细胞治疗，能够显著增强对肿瘤生长的控制效果。
研究结论与未来展望
这项研究成功开发了一种临床级Vδ1+ γδ T细胞基过继细胞治疗产品——Delta One T（DOT）细胞，并全面评估了其在结直肠癌治疗中的潜力。研究证实DOT细胞对MSI和MSS类型的CRC细胞系、患者肿瘤样本和类器官均具有广泛的反应性。尽管在体内受肿瘤微环境影响，其抗肿瘤功能受到限制，但通过调控细胞毒性受体（如NKG2D）及其配体，以及阻断免疫检查点（如PD1和TIGIT），可以有效增强DOT细胞的抗肿瘤效果。
动物实验结果进一步支持了这一策略，表明DOT细胞能够控制CRC生长，而联合阻断PD1和TIGIT能够显著提升疗效。研究还揭示了丁酸盐作为一种潜在的辅助手段，可通过增强NKG2D配体表达来提高CRC细胞对DOT细胞的敏感性。
这些发现不仅为结直肠癌，特别是对现有免疫疗法应答不佳的MSS类型患者，提供了新的治疗思路和策略，也强调了深入理解肿瘤微环境对细胞疗法影响的重要性。未来，将DOT细胞疗法与免疫检查点抑制剂、甚至丁酸盐等分子相结合，有望为结直肠癌患者带来更有效的治疗方案。
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原始出处：
Dual modulation of cytotoxic and checkpoint receptors tunes the efficacy of adoptive Delta One T cell therapy against colorectal cancer. Nat Cancer. 2025 Apr 16. doi: 10.1038/s43018-025-00948-9. Epub ahead of print. PMID: 40240620.
