在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）常常被“驯化”成M2样表型，这会显著抑制身体自身的抗肿瘤免疫反应。这种转变与细胞的代谢重编程密切相关。然而，如何通过调控TAMs的代谢状态，将其重新“教育”成具有抗肿瘤能力的细胞，一直是癌症治疗领域面临的挑战。
近日，一项发表在《Science Translational Medicine》（《科学转化医学》）子刊上的重磅研究，为解决这一难题带来了新的曙光。华中科技大学的唐科和黄波教授团队发现，一种负载了琥珀酸的肿瘤衍生微粒（SMPs）能够有效地重塑TAMs的代谢状态。
琥珀酸微粒：重塑巨噬细胞代谢的关键
研究表明，这些负载琥珀酸的SMPs能够以一种依赖于蛋白琥珀酰化的方式，增强巨噬细胞的糖酵解过程，同时减弱三羧酸（TCA）循环，从而促进巨噬细胞向经典的M1样极化转变。M1型巨噬细胞通常被认为是具有抗肿瘤活性的。
深入的机制研究揭示，通过SMPs递送的琥珀酸能够进入巨噬细胞的线粒体和细胞核。在线粒体中，它导致异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）发生琥珀酰化，抑制其活性；在细胞核中，它促使乳酸脱氢酶A（Ldha）启动子区域的组蛋白H3K122发生琥珀酰化。这些变化共同驱动了糖酵解的增强和M1极化的发生。
肿瘤微环境与巨噬细胞极化
巨噬细胞是抗肿瘤免疫反应的重要组成部分，尤其在肿瘤早期。然而，肿瘤浸润的巨噬细胞很容易受到肿瘤微环境的影响，转化为促进肿瘤生长的TAMs（M2样亚群），失去抗肿瘤功能并抑制T细胞活性。缺氧、IL-4、VEGF、乳酸盐、犬尿氨酸等多种因素都被证实会影响TAM的极化，这为基于巨噬细胞的肿瘤免疫治疗带来了挑战。
代谢重组是驱动巨噬细胞在肿瘤微环境中极化的主要因素。代谢模式的改变不仅影响能量（ATP）产生，还影响糖或脂质相关中间产物的浓度。这些小分子代谢物还能结合蛋白质或核酸，调节酶活性或表观遗传修饰。例如，M1巨噬细胞主要通过糖酵解产生能量，而M2型则依赖TCA循环。肿瘤细胞或巨噬细胞产生的乳酸盐与M2极化有关，而TCA循环衍生的琥珀酸在特定条件下积累，也能影响巨噬细胞极化，这依赖于活性氧和HIF-1α的稳定。值得注意的是，细胞外的琥珀酸盐通过受体SUCNR1结合，反而可能促进M2极化。这提示我们，代谢中间产物所处的“位置”（细胞内或外）可能导致截然不同的结果。
SMPs重塑TAMs抗肿瘤活性（图源自Science Translational Medicine）
靶向TAMs代谢：新的治疗策略
这些发现强有力地支持了通过代谢重编程TAMs来进行肿瘤治疗的潜力。尽管许多小分子化合物或功能性抗体在临床试验中未能达到预期效果，但开发针对TAMs代谢调节的替代疗法显得尤为重要。考虑到琥珀酸对巨噬细胞的潜在影响，一个可能的解决方案是将琥珀酸直接递送到巨噬细胞的细胞内，以避免其与细胞外SUCNR1结合产生的M2促进作用。然而，细胞膜通常会阻碍亲水性化合物如琥珀酸的自由穿梭。
正是基于此，研究人员巧妙地改造了微粒（MPs），使其能够携带高浓度的琥珀酸盐。实验结果令人振奋：这些负载琥珀酸的SMPs在体内和体外都能将TAMs有效地极化为M1样类型，显著降低了小鼠体内的肿瘤负荷。
进一步的机制研究证实，SMPs通过促进线粒体IDH2的琥珀酰化来抑制其活性和TCA通量，从而逆转了TAM的极化方向。同时，SMPs还诱导了LDHA启动子区域的组蛋白H3K122琥珀酰化，这增强了糖酵解并进一步促进了M1极化。总而言之，这些数据强有力地证明，SMPs能够使TAMs重新极化为M1样表型，从而显著增强机体的抗肿瘤免疫能力。
这项研究不仅揭示了通过细胞膜衍生的载有内源性代谢物的微粒进行TAM极化的独特方法，也为基于翻译后修饰的肿瘤免疫治疗提供了一个更广泛的应用平台。虽然这项研究尚处于早期阶段，但它为未来的靶向治疗和抗癌药开发指明了新方向。对于正在寻找现有治疗方案的患者而言，了解已上市的靶向药和仿制药至关重要。您可以通过MedFind药品商城探索全球药品选择，或使用MedFind AI问诊服务获取初步的AI问诊建议。
