心血管药物的意外“跨界”：卡维地洛激活STING通路
在癌症治疗领域，科学家们一直在探索新的策略来提高疗效并减少副作用。近期一项发表在《Cell Reports》上的前沿研究带来了一个令人振奋的消息：广泛应用于高血压与心力衰竭治疗的β受体阻断剂——卡维地洛（Carvedilol），被发现具备刺激STING通路活性的能力。这一意外发现为癌症治疗，特别是增强肿瘤免疫反应和协同化疗效果，开辟了新的可能性。
STING通路：抗肿瘤免疫的关键“信号中枢”
STING（Stimulator of Interferon Genes）是细胞内感知DNA的关键分子，在启动天然免疫和连接适应性免疫方面发挥着核心作用。通过诱导I型干扰素（IFN-I）和炎性因子的产生，STING通路能够有效调动免疫系统攻击肿瘤细胞。近年来，激活STING通路已被证实有助于启动抗原呈递、募集T细胞，并重塑肿瘤免疫微环境，从而提升免疫检查点抑制剂和传统化疗的疗效。
尽管STING通路在肿瘤免疫中的作用至关重要，但目前尚无获批的STING激动剂用于临床癌症治疗。既往研发的合成激动剂在动物模型中表现良好，但在人体中常因药代动力学或毒性问题难以推进临床应用。因此，寻找安全、有效的STING激活手段一直是研究热点。
卡维地洛如何激活STING？机制揭秘
本研究团队通过高通量筛选，在数千种已上市药物中“大海捞针”，最终锁定了卡维地洛。机制研究显示，卡维地洛能够与STING蛋白的特定位点（苏氨酸263位点）结合，促进其构象变化并发生二聚化（dimerization），这是STING激活的关键步骤。下游信号分子如TBK1和IRF3的磷酸化水平随之显著升高，I型干扰素表达增强，这些都强有力地证明了STING通路被卡维地洛有效激活。
协同化疗：卡维地洛与依托泊苷的“强强联合”
研究进一步探索了卡维地洛与常用化疗药物依托泊苷（Etoposide）联合应用的潜力。在小鼠异种移植瘤模型及患者来源的肿瘤类器官（Patient-derived tumor-like cell clusters, PTCs）中的实验结果均显示，联合治疗组的肿瘤生长受到明显抑制，同时肿瘤微环境中的免疫细胞浸润显著增强。
值得注意的是，依托泊苷单独使用时对STING的激活效应有限，但在卡维地洛的协同下，STING信号被显著放大，从而协同增强了化疗药物诱导的免疫原性细胞死亡和抗肿瘤免疫反应。这表明，卡维地洛并非直接杀伤肿瘤细胞，而是作为一个免疫调节辅助因子，通过激活STING通路来提升肿瘤对化疗的敏感性。
药物重定位的巨大潜力：卡维地洛的临床转化前景
卡维地洛作为一种已广泛使用的心血管药物，其用于癌症辅助治疗具备多重优势：
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安全性明确：拥有大量长期用药人群数据，毒性与安全性经过充分验证。
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快速推进临床试验：作为药物重定位（drug repurposing）的典范，无需漫长的新药研发过程，可直接进入II期临床研究，大大缩短转化周期。
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机制新颖、作用独特：通过激活STING通路间接增强化疗和抗肿瘤免疫，为传统化疗提供了全新的“免疫助推器”。
研究团队指出，未来可以进一步探索卡维地洛与其他免疫治疗手段（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合应用的协同潜力，构建全新的免疫-化疗联合治疗模式，为患者提供更多治疗选择。
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结语
这项关于卡维地洛激活STING通路的研究，不仅在机制层面揭示了药物的新作用，更通过多模型验证了其在抗肿瘤治疗中的应用价值。在STING激动剂临床转化面临挑战的背景下，卡维地洛的“跨界”发现无疑是免疫治疗领域的一项重要进展，再次展示了药物重定位的巨大潜力。随着未来临床试验的推进，我们期待卡维地洛能在多种实体瘤的协同治疗中发挥作用，为癌症患者带来新的希望。
