在实体瘤治疗领域，面对传统疗法耐药和复发，如何打破肿瘤微环境的免疫抑制屏障是决定患者生存期的关键。尽管CAR-T细胞疗法在血液瘤中取得了巨大成功，但其在实体瘤中难以穿透致密的组织屏障。近年来，嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）凭借强大的组织穿透力和肿瘤吞噬能力成为研究热点。然而，传统CAR-M必须在体外繁琐制备，且回输体内后极易被“黑化”为促进肿瘤生长的M2型细胞。如何直接在患者体内生成持久抗癌的M1型CAR-M？最新国际顶尖学术期刊《ACS Nano》发布了一项突破性前沿研究，为实体瘤患者带来了全新的临床希望。
实体瘤免疫治疗瓶颈：CAR-M细胞疗法难在哪？
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是实体瘤微环境中数量最庞大的细胞群之一。虽然巨噬细胞天然具备吞噬异物的功能，但在肿瘤分泌的免疫抑制因子作用下，大部分TAMs会演化为促癌的M2型表型，反而帮肿瘤逃避免疫监视。为了重塑巨噬细胞的抗癌能力，科学家研发了CAR-M疗法。
然而，传统CAR-M疗法在迈向临床应用时面临两大“绊脚石”：
- 体外制备难度高、成本昂贵：巨噬细胞在体外增殖能力极低，通过基因工程（如病毒转导或电穿孔）转染效率差，制备周期长且费用高昂。
- 体内抑癌活性难以持久：即使在体外成功制备CAR-M，细胞回输体内后，受肿瘤微环境（TME）的强效诱导，很容易重新蜕变为支持肿瘤生长的M2型，导致治疗效果大幅打折。
突破性纳米递送系统：体内工程化生成M1型CAR-M
针对上述痛点，研究团队开发了一种基于脂质-聚合物杂化纳米颗粒（iCLANs）的全新递送平台。该平台能够同时包裹表达特异性CAR的mRNA与干预信号分子干扰素-γ（IFN-γ）mRNA，通过静脉注射的方式直接在体内将TAMs“改造”为具备高效吞噬能力且持久保持M1强效抗癌表型的CAR-M细胞。
纳米颗粒共递送mRNA体内工程化巨噬细胞机制图
iCLANs平台重塑肿瘤微环境示意图
协同双效应：精准识别与持久杀伤
该疗法的核心创新在于“精准靶向与表型锁定”的双重机制：
- CAR mRNA的赋能：转染后的巨噬细胞表达抗原特异性CAR，赋予其精准靶向癌细胞表面标记物的特异性吞噬和杀伤能力。
- mIFN-γ的表型锁定：共递送的IFN-γ持续激活STAT1-IRF1信号轴，将巨噬细胞牢牢锁定在抗癌的M1极化状态，使其产生抗耐药能力，抵抗肿瘤微环境的恶性重编程。
iCLANs纳米颗粒理化性质表征与细胞摄取实验
体外实验证实iCLANs显著增强巨噬细胞吞噬活性
抗癌疗效数据公布：乳腺癌与淋巴瘤模型均获显著抑瘤效果
研究团队在表皮生长因子受体突变体（EGFRvIII⁺）乳腺癌和CD19⁺B细胞淋巴瘤小鼠模型中，全面验证了该体内CAR-M工程化疗法的临床疗效与免疫微环境重塑能力。
| 肿瘤模型 | 治疗方案 | 肿瘤抑制效果 | 免疫微环境变化（TME） |
|---|---|---|---|
| EGFRvIII⁺ 乳腺癌模型 | iCLAN_mECAR+mIFN-γ 静脉给药 | 肿瘤重量骤降至对照组（PBS）的21.6%，抑瘤效果极为显著 | CAR-M细胞中M1型标记（CD86⁺）达64.5%；瘤内CD8⁺T细胞与NK细胞浸润增加，抑制性MDSCs与Tregs降低 |
| CD19⁺ B细胞淋巴瘤模型 | iCLAN_m19CAR+mIFN-γ 静脉给药 | 肿瘤生长抑制率高达83.1%，显著优于单药组（单CAR组仅54.7%） | 转录组显示M1相关基因（Stat1, Irf1, Nos2）显著上调，全面激活促炎与抗原提呈通路 |
iCLANs在EGFRvIII乳腺癌模型中的显著抑瘤数据
体内生成M1型CAR-M并重塑免疫微环境流式分析
高安全性与精准分子机制验证
高剂量细胞因子或细胞治疗最受关注的是全身毒性。该研究通过高通量RNA测序（RNA-seq）和动物安全性评估证实：
- 分子机制明确：IFN-γ通过特异性激活JAK-STAT与TNF等经典通路，精准调控巨噬细胞转录组，促使其向抑癌的M1表型重编程。当使用抗体阻断IFN-γ后，该重编程被部分逆转，证明了IFN-γ在维持细胞表型中的决定性作用。
- 良好安全性：在整个给药治疗周期内，实验动物体重保持稳定，主要器官未见病理损伤，血清生化指标完全正常，且未引起全身性高致炎细胞因子风暴。
体外工程化M1型CD19 CAR-M吞噬活性分析
RNA-seq揭示IFN-γ依赖性转录重编程机制
iCLANs在CD19淋巴瘤模型中的抗肿瘤疗效数据
患者指南：前沿mRNA与CAR细胞疗法的未来展望
过去，许多晚期实体瘤患者面临后线无药可用的窘境。mRNA技术与CAR-M疗法的结合，彻底摆脱了传统细胞治疗依赖体外扩增、成本高且易基因整合突变的缺陷。这一通用化、无需个性化体外培养的现货型体内工程化方案，极大地提高了抗癌疗法的可及性与实用性。
虽然目前该研究处于临床前试验阶段，但随着纳米递送技术与mRNA工程的飞速发展，此类体内工程化免疫疗法有望在不久的将来迈入临床试验，为乳腺癌、淋巴瘤及更多难治性实体瘤患者带来全新突破。
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【参考文献】
Engineering Interferon-γ-Enhanced Chimeric Antigen Receptor Macrophages via Lipid-Assisted Polymeric Nanoparticles for Cancer Immunotherapy. ACS Nano, 2026.
