晚期胰腺癌面临化疗易耐药、缺乏有效靶向药的困境，尤其是携带RAS G12D突变的患者该如何破局？在2026年欧洲临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）上公布的全球1/2期临床研究数据显示，新型口服Zoldonrasib（RMC-9805）无论是一线联合标准化疗，还是二线联合Daraxonrasib（RMC-6236）组成双RAS(ON)抑制剂方案，均展现出极高的肿瘤缓解率与良好的安全性，为这部分难治性胰腺癌患者带来了历史性的生存希望。
一线治疗：Zoldonrasib联合标准化疗表现强劲
对于初治的转移性RAS G12D突变胰腺导管腺癌（PDAC）患者，Zoldonrasib联合化疗展现出令人瞩目的疗效。在正在进行的RMC-GI-102（NCT06445062）研究中，患者每日口服1200 mg的Zoldonrasib，并结合研究者选择的标准化疗方案：改良版FOLFIRINOX（mFFX）或吉西他滨（健择, Gemcitabine）联合白蛋白结合型紫杉醇（凯素, Nab-paclitaxel）（GnP方案）。
最新临床疗效数据对比情况如下：
| 治疗方案 | 客观缓解率（ORR） | 疾病控制率（DCR） | 常见3级及以上不良反应 |
|---|---|---|---|
| Zoldonrasib + mFFX（一线） | 82% (95% CI: 60%-95%) | 96% (95% CI: 77%-100%) | 中性粒细胞计数减少（37%）、贫血（12%）、血小板计数减少（7%） |
| Zoldonrasib + GnP（一线） | 61% (95% CI: 42%-78%) | 90% (95% CI: 74%-98%) | 中性粒细胞计数减少（35%）、贫血（28%）、疲劳（25%） |
在安全性方面，Zoldonrasib与两种化疗方案结合时均表现出可控的耐受性，不良反应总体与单用化疗方案的已知毒性特征一致，未报告5级（致死性）治疗相关不良事件。基于这一积极结果，全球随机、双盲3期临床研究RASolute 305（NCT07621718）已全面启动，进一步验证该一线联合方案的临床价值。
二线及后线治疗：双RAS(ON)靶向联合破局耐药
对于既往接受过治疗且疾病进展的RAS G12D突变胰腺癌患者，Zoldonrasib联合Daraxonrasib的全靶向组合方案（RMC-9805-001研究）展现出极大的潜力：
- 二线治疗队列（n=30）：客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）高达97%。无进展生存期（PFS）中位值为9.6个月，6个月PFS率为71%；6个月总生存（OS）率高达89%。
- 三线及以上治疗队列（n=30）：ORR仍达到47%，DCR为90%。中位PFS为7.6个月，6个月PFS率为59%，中位总生存期（OS）达到10.5个月，6个月OS率为82%。
安全性方面，双靶联合方案的总体3级及以上治疗相关不良反应发生率仅为35%，最常见的严重不良反应包括皮疹（12%）、贫血（10%）和口炎/黏膜炎（7%），因副作用终止治疗的比例极低（Zoldonrasib为2%，Daraxonrasib为5%）。目前关键的3期RASolute 309研究即将在初治患者中评估该双靶方案对比GnP化疗的疗效。
突破性进展：开启胰腺癌精准靶向新时代
长期以来，胰腺癌的临床试验大多结果不尽如人意，即使阳性试验也往往仅能延长数周至两个月的生存期。然而，从单药Daraxonrasib在RASolute 302研究中将中位OS直接翻倍（13.2个月 vs 6.6个月，死亡风险降低60%），到如今Zoldonrasib联合方案的突破，标志着RAS G12D这一关键靶点已被成功攻克。目前，美国FDA已授予Daraxonrasib突破性疗法认定及孤儿药资格，并已批准其扩展用药协议（Expanded Access），允许医生为符合条件的患者申请临床试验外的急救用药。
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【参考文献】
1. Revolution Medicines presents Phase 1/2 clinical data for zoldonrasib combination regimens in patients with RAS G12D metastatic pancreatic cancer at ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026. News release. Revolution Medicines. July 2, 2026.
2. Wolpin BM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al; RASolute 302 Trial Investigators. Daraxonrasib or chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026.
3. FDA permits expanded access for investigational pancreatic cancer drug. News release. US Food and Drug Administration. May 1, 2026.
