PD-1抑制剂耐药后，晚期黑色素瘤患者还能选择什么有效的治疗方案？这是诸多患者及其家属面临的重大临床难题。随着免疫治疗在晚期黑色素瘤中的普及，抗PD-1单抗耐药已成为制约患者长期生存的关键瓶颈。近年来，利用溶瘤病毒激活肿瘤微环境、打破免疫耐受的“瘤内注射+全身免疫治疗”组合拳策略备受瞩目。
图：溶瘤病毒RP1联合纳武利尤单抗在晚期黑色素瘤中的最新临床应用进展
溶瘤病毒RP1的作用机制与创新突破
RP1（vusolimogene oderparepvec）是一种基于1型单纯疱疹病毒（HSV-1）进行改造的基因工程溶瘤病毒疗法。它继承并扩展了全球首款获批溶瘤病毒塔利莫星拉赫帕瑞（Talimogene laherparepvec）的免疫激活范式。RP1在设计上进行了多重强化：病毒表达人粒细胞-肉芽肿巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和强效融合糖蛋白GALV-GP R⁻，通过直接注射入肿瘤病灶，能够在全身范围内激发强烈的抗肿瘤免疫响应。
当RP1与PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）联合使用时，前者负责“局部打靶”与“免疫引爆”，释放大量肿瘤固有抗原；后者则负责“解除全身免疫刹车”，两者形成协同互补，从而显著提高对PD-1耐药黑色素瘤的清除效率。
两次遭拒后获受理：FDA审评历程与核心争议点
RP1联合纳武利尤单抗的监管上市之路并非一帆风顺。由于单臂临床试验设计以及既往治疗人群的高度异质性，该疗法曾先后于2025年7月和2026年4月两次收到美国食品药品监督管理局（FDA）发出的完整回应函（CRL）。
监管机构的核心争议集中在以下几个方面：
- 药物贡献剥离难度：在缺少同步对照组的单臂试验中，难以精确区分单独使用RP1与单独使用纳武利尤单抗各自的疗效贡献。
- 受试人群异质性：患者既往接受抗PD-1治疗的阶段（辅助治疗与晚期治疗）和疗程长短差异较大，给跨历史对照分析带来了不确定性。
- 全身响应证据：早期分析显示部分缓解患者的靶病灶全部接受了RP1注射，缺乏足够的未注射病灶缓解证据来直接证实全身系统性免疫激活。
针对上述疑问，开发商递交了更深入的探索性分析数据以及确认性3期试验的早期数据。FDA现已正式接受该生物制品许可申请（BLA）的重新提交，并将其归类为“1类完整响应”（Class 1 Response），这意味着现有数据已涵盖审评所需的核心资料，FDA的目标审评日期定为2026年8月2日，并计划于2026年7月下旬召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议。
IGNYTE研究3年生存数据：持久疗效验证
支持本次加速审批重新提交的核心依据来自于2期IGNYTE临床研究（NCT03767348），该研究共纳入140例在抗PD-1疗法后明确出现疾病进展的不可切除ⅢB至Ⅳ期皮肤黑色素瘤患者。
在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的3年里程碑总生存期（OS）分析中，RP1联合纳武利尤单抗展现出了令人瞩目的长期生存获益：
- 客观缓解率（ORR）：经独立中央审查确认，ORR达到33.6%，其中完全缓解（CR）率高达15.0%。
- 中位总生存期（OS）：总体人群的中位OS达32.9个月（95% CI: 25.8-46.0）。1年、2年和3年的OS率分别为75.3%、61.5%和47.8%。
- 缓解者的超长生存：在获得缓解的患者中，3年OS率高达83.5%（未缓解者仅为26.4%），中位生存期尚未达到。
- 缓解持续时间（DOR）：中位缓解持续时间达到24.8个月，在3年时仍有44.8%的患者保持持续缓解。
正在进行的3期临床IGNYTE-3与全球可及性对比
为了进一步证实RP1联合纳武利尤单抗的优越性，确认性3期临床试验IGNYTE-3（NCT06264180）正在全球加速招募400名患者。该试验直接对比RP1联合纳武利尤单抗与医生选择的方案（包括纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗（Relatlimab）、PD-1单药或单药化疗）。
| 比较维度 | RP1 联合 纳武利尤单抗 | 传统抗PD-1单药 / 联合方案 |
|---|---|---|
| 适宜目标人群 | 抗PD-1免疫治疗失败/耐药的晚期黑色素瘤 | 一线未耐药人群或部分二线人群 |
| FDA监管状态 | 1类重新上市申请已获受理（目标审评日2026年8月2日） | 已获批上市（如欧狄沃、Opdualag等） |
| 中国上市状态 | 未上市（处于临床试验与海外申报阶段） | 部分PD-1单药已上市，双免疫联合受限 |
| 客观看法与ORR | 耐药后仍可获得33.6% ORR（CR率 15.0%） | 耐药后重复使用传统PD-1的ORR通常较低 |
| 生存期获益 | 3年OS率 47.8%，中位OS 32.9个月 | 耐药后历史中位生存期相对有限 |
居家管理与副作用应对指南
安全性方面，IGNYTE研究显示RP1联合纳武利尤单抗的安全特征可控，3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为12.8%，未出现5级（致死性）不良事件。由于治疗涉及局部肿瘤注射及免疫激活，患者在居家期间应做好以下管理：
- 局部注射反应护理：注射部位可能出现轻微红肿、疼痛或硬结，保持局部清洁干燥，切勿自行挤压。如出现严重破溃或感染迹象应及时就医。
- 流感样症状应对：溶瘤病毒注射后常伴有低热、发冷、疲劳及肌肉酸痛等流感样症状，通常在24-48小时内自行缓解。遵医嘱适量饮水或补充电解质，必要时服用退热镇痛药物。
- 免疫相关不良反应（irAE）监测：虽然联合方案安全性良好，但仍需警惕免疫性肺炎、免疫性结肠炎（严重腹泻）及内分泌功能异常。若出现持续咳嗽、呼吸困难、严重腹泻或极度乏力，需立即联系医疗团队。
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对于面临PD-1耐药、急需寻找后续救命方案的晚期黑色素瘤患者及其家属而言，密切追踪全球前沿药物的审批动态至关重要。虽然新型溶瘤病毒RP1尚未在中国大陆获批上市，但随着FDA审评进程的推进，患者可通过多元化渠道获取最新的医疗支持。
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【参考文献】
1. Replimune announces FDA acceptance of RP1 biologics license application resubmission for advanced melanoma. News release. Replimune Group, Inc. June 26, 2026.
2. Replimune receives complete response letter from FDA for RP1 biologics license application. News release. Replimune Group, Inc. July 22, 2025.
3. Complete response letter issued for RP1 in advanced melanoma. FDA. April 10, 2026.
4. Wong MKK, Sacco JJ, In GK, et al. A 3-year landmark overall survival analysis of RP1 plus nivolumab in patients with anti–PD-1–failed melanoma from the IGNYTE clinical trial. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):9518.
