PD-1免疫治疗耐药后，霍奇金淋巴瘤患者还有救吗？
随着免疫检查点抑制剂逐渐走向抗肿瘤治疗的前线，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗格局发生了深刻变革。然而，越来越多的临床现实表明，许多患者在接受以帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）为代表的免疫单药治疗或持续治疗后，最终会出现疾病进展或耐药。面对PD-1抑制剂耐药后的复发难治性困局，后续究竟该如何选择疗法？在2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上发布的KEYFORM-008二期临床研究（NCT05508867）给出了令人瞩目的答案：通过联合应用抗LAG-3抗体favezelimab与帕博利珠单抗，能够有效攻克PD-1耐药难题，为复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者开辟了全新的治疗途径。
PD-1耐药机制解析：LAG-3上调与T细胞耗竭
了解为何耐药，是找到解药的关键。在经典型霍奇金淋巴瘤的微环境里，PD-1抑制剂通过解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，重新激活人体自身的免疫系统来杀伤癌细胞。然而，肿瘤细胞非常狡猾，当PD-1通路被封堵后，它们会通过上调其他免疫检查点受体来实现“免疫逃逸”。
其中，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）是最核心的耐药机制之一。当LAG-3表达上调时，会导致细胞毒性T细胞进入一种严重受损的“T细胞耗竭”状态，使其失去对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。此时，单纯增加PD-1抑制剂的剂量或换用其他同类PD-1单药往往效果甚微。通过同时抑制LAG-3通路与PD-1通路，可以产生协同阻断效应，重新激活耗竭的T细胞，恢复免疫系统对帕博利珠单抗的敏感性。
KEYFORM-008临床研究：双免疫固定复方突破疗效瓶颈
为了验证这一全新概念，KEYFORM-008研究（NCT05508867）应运而生。这是一项随机、开放标签的国际多中心二期临床试验，旨在评估favezelimab与帕博利珠单抗固定剂量组合（双免疫检查点抑制剂）对比研究者选择的标准化疗方案，在已对PD-1抑制剂耐药或疾病进展的复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中的疗效与安全性。
在此前的早期一/二期临床数据中，该组合方案已展现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全特征。KEYFORM-008研究进一步证实，在既往经过多轮治疗且对PD-1抑制剂产生耐药的患者群体中，阻断LAG-3/PD-1双通路能够带来显著的临床获益，相比传统化疗，不仅展现出更优的无进展生存倾向，更为破解淋巴瘤免疫耐药提供了坚实的高级别循证医学证据。
复发难治性霍奇金淋巴瘤治疗方案多维对比
对于已经发生PD-1耐药的患者，选择继续免疫联合治疗还是转回常规化疗，是临床决策的核心痛点。以下针对不同治疗方案的机制与特点进行多维对比：
| 对比维度 | PD-1单药继续/换药 | 研究者选择的标准化疗 | favezelimab + 帕博利珠单抗（双免疫） |
|---|---|---|---|
| 作用机制 | 单一阻断PD-1/PD-L1通路 | 非特异性细胞毒性杀伤 | 协同阻断LAG-3与PD-1双免疫通路 |
| 克服耐药能力 | 极低（无法逆转T细胞耗竭） | 中等（不受免疫耐药影响但易产生化疗耐药） | 高（针对性逆转LAG-3介导的免疫耗竭） |
| 长期获益潜力 | 有限 | 较低（缓解期较短，累积毒性大） | 高（具备免疫治疗特有的“尾巴效应”） |
| 安全性特征 | 免疫相关不良反应（irAE） | 脱发、骨髓抑制、严重的恶心呕吐等 | 免疫相关不良反应可预可控 |
双免疫治疗期间的副作用管理与居家护理
联合应用favezelimab与帕博利珠单抗虽然能够大幅提升对耐药肿瘤的打击力度，但双重免疫阻断也可能引发特有的免疫相关不良反应。在居家治疗和日常护理中，患者及家属应重点关注以下几点：
- 免疫性皮疹与皮肤瘙痒：注意保持皮肤清洁湿润，避免强光暴晒及使用刺激性洗护用品。若出现轻中度皮疹，可在医生指导下使用局部外用皮质类固醇药物。
- 免疫性肠炎（腹泻）：密切记录每日排便次数及性状。如出现持续腹泻、血便或腹痛，应及时联系主治医生评估，必要时遵医嘱暂停免疫治疗并使用全身性糖皮质激素。
- 免疫性甲状腺功能异常：定期监测甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）。部分患者可能出现甲减或甲亢，需及时补充甲状腺素进行替代治疗。
- 疲劳与饮食调理：保证充足休息与高蛋白、高维生素的营养摄入。避免食用生冷或未煮熟的食物，以降低免疫调节期间的感染风险。
前沿抗癌药物的全球可及性与MedFind赋能
随着全球抗癌新药研发的飞速发展，像favezelimab这样的新型LAG-3抑制剂以及双免疫联合制剂正在全球范围内加速推进临床试验与上市进程。然而，对于中国国内的淋巴瘤患者而言，许多海外最新获批的前沿药物与打破耐药的创新疗法，往往存在几年的“上市时差”，导致患者在面临PD-1耐药时陷入“无药可用”的绝境。
MedFind致力于打破这种医疗信息的边界与时差。作为由癌症患者家属发起的抗癌信息共享与互助平台，MedFind通过AI辅助问诊与治疗方案深度解读，帮助患者快速匹配全球最新的临床试验与前沿诊疗指南。同时，依托合规的抗癌药品跨境直邮服务，MedFind能够帮助急需前沿药物的患者安全、合规地获取全球高品质抗癌药，让每一位抗癌路上的患者都能在耐药困境中及时抱紧“救命稻草”，迎来生命的新转机。
【参考文献】
Perini GF, Lavie D, Bröckelmann PJ, et al. Coformulated favezelimab/pembrolizumab versus chemotherapy in participants with relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma: results of the randomized phase 2 KEYFORM-008 study. Presented at: European Hematology Association 2026 Congress; June 11-14, 2026; Stockholm, Sweeden. Abstract S220.
