许多反复饱受结直肠息肉困扰的患者，心中常有这样的疑问：“为什么我定期切除息肉，它还是源源不断地长出来？为什么我做了常规的基因检测，显示最常见的APC和MUTYH基因都是正常的，家里却还是有人不幸确诊了结直肠癌？”
结直肠息肉病，尤其是腺瘤性息肉病，是公认的结直肠癌“前哨”。传统的遗传学诊断高度依赖APC和MUTYH这两个“明星基因”。然而，临床上面临的严峻现实是：大量表现为多发性息肉的患者，其APC和MUTYH基因检测结果完全正常（即野生型），但他们的息肉依然处于多发状态，且面临极高的癌变风险。这种“未解的遗传之谜”，不仅让患者陷入焦虑，也让临床医生在制定精准筛查和干预方案时面临掣肘。
最新发表在权威医学期刊《World Journal of Gastroenterology》上的一项全外显子测序（WES）临床研究，为我们打破了这一困局。研究揭示了16个全新的癌症易感基因，将结直肠息肉病及遗传性肠癌的筛查范围拓宽到了传统认识之外。这一发现不仅为遗传学病因未明的息肉病患者带来了“破局”希望，也为高危家系成员的精准预防指明了方向。
为什么常规基因检测查不出你的“肠癌隐患”？
要解答这个问题，我们需要先了解遗传性结直肠癌的背景。结直肠癌是全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，其中约20%的病例与遗传因素密切相关。家族性腺瘤性息肉病（FAP）是其中最典型的代表，患者结直肠内会生长出成百上千个腺瘤性息肉，若不进行干预，其终生癌变率几乎高达100%。与之相对应的“衰减型”腺瘤性息肉病，息肉数量通常在10到100枚之间，发病年龄较晚，但同样具有明确的癌变倾向。
传统观念认为，常染色体显性遗传的经典型FAP主要由APC基因的胚系致病性突变引起；而常染色体隐性遗传的MUTYH相关息肉病（MAP）则由MUTYH基因突变导致。然而，随着基因检测技术的普及，临床医生发现大量多发性息肉患者在这两个基因上并未携带任何突变。这类“APC/MUTYH野生型”息肉病患者的遗传病因一直是一个谜，被称为“缺失的遗传度”。临床上仅凭症状难以将他们与普通的息肉患者区分开，导致其家庭成员无法获得精准的早期筛查指导。
全外显子测序（WES）如何打破传统筛查瓶颈？
面对传统检测的局限，全外显子测序（WES）技术展现出了强大的优势。WES通过对基因组中所有蛋白质编码区域（外显子）进行深度测序，能够一次性筛查成千上万个基因，寻找潜在的致病变异。这对于寻找未知或罕见的癌症易感基因至关重要。
在本项研究中，科研人员对27名APC and MUTYH基因无胚系致病性变异的疑似息肉病患者进行了全外显子测序，并收集了他们详尽的临床病理信息和家族史。研究对象的平均诊断年龄为51岁，绝大多数（88.9%）为衰减型息肉病。更令人警惕的是，63%的患者在诊断时已经确诊了原发性肿瘤，其中以结直肠癌为主（占比76.5%）。这进一步证实，即使没有APC和MUTYH基因突变，这部分息肉病患者的癌症风险依然极高。
表1：研究对象的临床病理特征与多原发肿瘤分布情况
深度解析：16个全新癌症易感基因如何诱发肠癌？
通过全外显子测序，研究团队在44.4%（12名）的研究对象中鉴定出了17个致病性或可能致病性（P/LP）的胚系突变。这些突变广泛分布于16个与DNA修复、细胞周期调控及癌症发生密切相关的基因中。这一关键发现彻底颠覆了“息肉病仅由少数明星基因决定”的传统认知。以下是几类核心基因的作用机制解析：
表2：WES检测发现的致病性/可能致病性（P/LP）胚系变异汇总
1. DNA错配修复（MMR）与切除修复通路的崩塌
DNA修复系统是人体防范基因突变、阻止细胞癌变的“安全卫士”。一旦这些修复基因发生突变，DNA复制过程中的错误就无法被纠正，从而导致突变累积、癌症发生。
- NTHL1基因：这是一个关键的碱基切除修复基因。研究表明，NTHL1基因的纯合突变会导致典型的多发性腺瘤和早发性结直肠癌。在本次研究中，一名携带NTHL1杂合突变的患者在40岁时即确诊为衰减型息肉病和结直肠癌，其家族中还有成员患有乳腺癌。这提示即使是杂合突变，也可能与其他基因变异协同作用，加速癌症进展。
- PMS2基因：作为错配修复（MMR）系统的核心组分，PMS2突变通常与林奇综合征密切相关。林奇综合征患者虽然不表现为成百上千个息肉，但往往呈现多发结肠息肉（寡息肉）表型。研究中一名年仅19岁的极早发性结直肠癌患者被证实携带PMS2致病性突变，凸显了对年轻多发息肉患者进行多基因筛查的重要性。
- PNKP基因：参与DNA双链断裂修复，其突变同样导致基因组不稳定性增加，推高抑癌机制崩塌的风险。
2. Wnt/β-catenin信号通路的过度激活
Wnt信号通路在肠道上皮细胞的增殖与分化中起着核心控制作用，其异常激活是结直肠癌发生的最经典路径。传统的APC突变正是通过该通路起作用，而新研究发现，其他调控该通路的基因变异同样能产生类似甚至更危险的后果。
- DKK4基因：作为Wnt通路的负调控因子，正常情况下它能给细胞分裂“踩刹车”。研究中发现的DKK4移码突变会导致这一刹车失灵，促使肠上皮细胞无限增殖形成息肉。更为严重的是，DKK4异常还会增强结直肠癌细胞对化学治疗的耐药性，并促进肿瘤转移。
- A1CF基因：参与调控Wnt/β-catenin通路，其缺失会显著影响细胞的增殖、迁移以及上皮间质转化。研究中携带A1CF致病变异的患者，其家族中出现了多例肠癌和乳腺癌病例，进一步印证了其多癌种易感的特征。
3. 肿瘤抑制因子与细胞调控的关键基因变异
- FRK基因：该基因编码Rak酪氨酸激酶，主要负责激活并调控著名的抑癌基因PTEN。在一名19岁确诊为经典型息肉病且有家族史的患者中，研究人员首次发现了FRK基因的无义突变。当FRK失活后，PTEN无法被有效激活，细胞的抗癌屏障随之瓦解。
- OBSCN基因：编码Obscurin蛋白。虽然该基因此前较少被归类为遗传性癌症基因，但其体细胞突变已被证实是结直肠癌变早期阶段的关键驱动因素，与预后不佳、容易发生肿瘤转移直接相关。
- TINF2基因：参与端粒长度的维持与保护。端粒异常会导致基因组不稳定性剧增。研究证实，导致TINF2蛋白截短的突变与多种癌症（如结直肠癌、乳腺癌、甲状腺癌）的早期发生密切相关。
图1：部分典型患者的家族史、多基因突变分布及临床表现关联分析
查出基因突变后，患者该如何科学预防与管理？
对于筛查出上述新型癌症易感基因突变的患者及其家属，切勿过度恐慌，但也绝不能掉以轻心。科学、系统地制定精准预防与居家管理方案，是逆转肠癌命运的关键：
- 早期且高频的肠镜监测：相比普通人群，携带这些致病突变的人群应将首次肠镜筛查时间大幅提前（例如提前至20-25岁，甚至更早），并根据息肉增长速度，将复查周期缩短至每1-2年一次，力求在息肉发生癌变前将其斩草除根。
- 开展多腺体/器官联动筛查：由于NTHL1、PMS2、TINF2、FRK等基因具有“多原发肿瘤”的易感特征，患者不仅要盯紧肠道，还需定期联合进行子宫内膜超声（针对女性）、乳腺钼靶/超声、甲状腺超声及前列腺筛查，防止其他隐秘角落生癌。
- 启动家系联合筛查：遗传性癌症基因具有家族传递性。一旦患者确诊携带突变，其直系亲属（父母、兄弟姐妹、子女）应尽早进行针对性的基因检测。未携带突变者可按常规人群管理，而携带者则立即纳入高危管理队列，实现“一人确诊，全家保护”。
- 建立健康的生活屏障：尽管基因由天定，但环境与生活方式是触发基因恶变的开关。建议高危人群严格遵循低脂高纤维饮食，增加新鲜蔬菜、水果及全谷物的摄入；严格限酒戒烟；维持规律的体育锻炼与健康的体重，从外界切断诱发基因突变恶化的温床。
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【参考文献】
Dos Santos W, Pereira AS, Laureano T, de Andrade ES, Reis MT, Garcia FA, Campacci N, Melendez ME, Reis RM, Galvão HC, Palmero EI. Whole-exome sequencing identifies new pathogenic germline variants in patients with colorectal polyposis. World J Gastroenterol. 2025 Aug 7;31(29):104830. doi: 10.3748/wjg.v31.i29.104830. PMID: 40809927; PMCID: PMC12344370.
