乳腺癌发生内分泌耐药后该怎么办？对于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的晚期乳腺癌患者，PI3K/AKT信号通路抑制剂是打破耐药、延长生存期的关键选择。然而，在杀伤肿瘤的同时，这类药物常会带来一个令人头疼的副作用——高血糖。许多患者在治疗期间血糖“飙升”，不得不频繁调整降糖药甚至注射胰岛素。最新的一项真实世界研究对比了目前主流的两款靶向药：卡匹色替（荃科得, Capivasertib）和阿培利司（Alpelisib）。结果表明，两款药物在导致高血糖的风险及用药负担上存在显著差异。
为什么PI3K/AKT抑制剂会导致血糖升高？
PI3K/AKT/mTOR通路是乳腺癌细胞增殖和耐药的核心通路。然而，该通路也是人体胰岛素信号传导的关键通路。当患者使用阿培利司（Alpelisib）（一种PI3K抑制剂）或卡匹色替（一种AKT抑制剂）来阻断肿瘤生长时，健康的组织细胞对胰岛素的敏感性也会被“误伤”，导致外周组织（如肌肉和脂肪）对葡萄糖的摄取减少，肝糖原输出增加，最终引发严重的胰岛素抵抗和高血糖。这是一种典型的“靶向机制相关”副反应。
临床试验数据：两款药物的高血糖发生率对比
在既往的Ⅲ期临床试验中，两款药物联合氟维司群（芙仕得, Fulvestrant）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌时，表现出的高血糖发生率差异极大：
- 在SOLAR-1研究中，接受阿培利司联合氟维司群治疗的患者，高血糖总体发生率高达63.7%，其中3级至4级严重高血糖的比例达36.6%。
- 在CAPItello-291研究中，接受卡匹色替联合氟维司群治疗的患者，高血糖总体发生率仅为16.3%，而3级至4级高血糖比例仅为2.3%。
临床试验的高筛选标准往往无法完全反映复杂的真实世界情况。为了探寻临床实际用药中的血糖管理负担，医学界开展了一项大规模真实世界研究。
真实世界研究：谁的血糖管理负担更轻？
这项基于美国Komodo数据库的真实世界队列研究，纳入了自2023年11月16日起首次接受卡匹色替（411例）或阿培利司（144例）治疗的成人晚期乳腺癌患者。患者在基线期的糖尿病发病率及特征高度相似（糖尿病合并比例分别为18.7%对21.5%）。通过对比两组患者在治疗期间的降糖药物使用情况，研究人员得出了以下核心数据：
| 临床对比维度 | 卡匹色替 治疗组 | 阿培利司 治疗组 |
|---|---|---|
| 治疗期间需使用降糖药比例 | 28.2% | 48.6% |
| 治疗期间需使用胰岛素比例 | 6.8% | 16.0% |
| 较基线增加的降糖药比例 | +8.0% | +23.6% |
| 较基线增加的胰岛素比例 | +1.7% | +12.5% |
| 无糖尿病史患者需用降糖药比例 | 19.0% | 39.3% |
| 新启用胰岛素治疗的比例 | 2.8% | 13.7% |
从数据中可以清晰地看出，卡匹色替在临床应用中的血糖安全风险明显优于阿培利司。无论是使用普通口服降糖药如二甲双胍（格华止, Metformin），还是使用胰岛素，卡匹色替治疗组的整体药物负担和新增用药比例均远低于阿培利司治疗组。
无糖尿病史患者：靶向药也会诱发高血糖吗？
许多患者和家属认为“只有原本有糖尿病的人才需要担心血糖”。然而真实世界数据显示，在治疗前并无糖尿病的患者中，接受阿培利司治疗后有高达39.3%的人需要使用降糖药，而接受卡匹色替治疗的患者中这一比例仅为19.0%。此外，在原本未进行降糖治疗的患者中，阿培利司组有13.7%的患者在治疗后不得不开始注射胰岛素，而卡匹色替组这一比例仅为2.8%。这提示临床医生和患者，即使基线血糖完全正常的患者，在接受此类靶向药物治疗时，也必须进行常规的血糖监测。
乳腺癌患者如何做好居家血糖管理？
在使用PI3K/AKT通路抑制剂治疗期间，科学的居家血糖管理能有效避免因高血糖导致的药物减量或停药：
- 密切监测血糖：治疗开始的前几周是高血糖的高发期。建议患者每日监测空腹血糖和餐后2小时血糖，并做好记录。
- 合理饮食与适度运动：减少精制碳水化合物和高糖食物的摄入，多吃膳食纤维。在身体条件允许的情况下，进行适度的有氧运动（如散步），以增强机体对胰岛素的敏感性。
- 及时药物干预：一旦发现空腹血糖异常升高，应在医生指导下及时联用降糖药。临床首选通常为二甲双胍，必要时可短期使用胰岛素治疗。
- 切勿盲目停药：若血糖波动较大，切勿自行停用乳腺癌靶向药物。应及时与肿瘤科医生及内分泌科医生沟通，通过协同调理平稳控制血糖。
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【参考文献】
1. Real-World Pharmacological Management of Hyperglycemia in HR-Positive/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer Treated With Capivasertib or Alpelisib.
2. Turner NC, et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer (CAPItello-291). N Engl J Med 2023.
3. André F, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer (SOLAR-1). N Engl J Med 2019.
