转移性结直肠癌一线化疗耐药了怎么办？这是无数中晚期肠癌患者在治疗过程中必须面对的生死考验。
对于大多数微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者而言，当传统的含奥沙利铂（Oxaliplatin）一线方案失效后，二线治疗的选择空间极其有限。如何在控制肿瘤的同时，最大程度地延长生存时间？近期发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的一项中国多中心II期临床研究，为我们带来了一种全新的尝试——将口服细胞毒药物曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗，Trifluridine/tipiracil）、拓扑异构酶I抑制剂伊立替康（Irinotecan）和抗血管生成药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）进行“三药联合”二线治疗。研究结果表明，这一方案在特定人群中展现出了极其亮眼的生存数据。
协同重拳：三药联合方案的设计逻辑与机制
为什么将这三种药物组合在一起能发挥更大的威力？这要从它们各自独特的抗癌机制说起。曲氟尿苷替匹嘧啶是一种新型口服抗肿瘤药物，其活性成分通过掺入DNA干扰肿瘤细胞复制，其作用机制与传统的氟尿嘧啶（Fluorouracil）完全不同，能够克服多种氟尿嘧啶耐药。而伊立替康作为结直肠癌二线治疗的核心化疗药，与贝伐珠单抗（阻断血管生成、切断肿瘤养分）联合使用时，不仅能产生协同抗肿瘤效应，还能通过改变肿瘤微环境，增强彼此的杀伤力。
图1：三药联合治疗方案剂量与维持治疗设计示意图
生存期显著延长：原发灶切除患者获益最大
这项多中心临床研究共纳入了60例接受过一线奥沙利铂化疗失败的中国晚期结直肠癌患者。中位随访13.3个月的数据显示，虽然全人群的客观缓解率（ORR）为18.3%，未达到预设的30%目标，但整体疾病控制率（DCR）高达83.3%。更令人振奋的是亚组分析数据：既往接受过原发灶切除的患者，在此方案中展现出了极强的生存优势。
| 生存指标 | 全人群 (60例) | 原发灶切除亚组 | 原发灶未切除亚组 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 中位无进展生存期 (PFS) | 6.6个月 | 8.9个月 | 5.2个月 | 0.004 |
| 中位总生存期 (OS) | 17.3个月 | 21.9个月 | 16.2个月 | 0.048 |
| 客观缓解率 (ORR) | 18.3% | – | – | – |
| 疾病控制率 (DCR) | 83.3% | – | – | – |
从数据对比可以看出，已经切除原发灶的患者，其中位总生存期达到了惊人的21.9个月，比未切除者延长了近6个月。同时，基因突变状态（如RAS/BRAF是否突变）和肿瘤部位（左半或右半结肠）并未影响该方案的疗效，这意味着该方案具有广泛的适用潜力。
图2：原发灶切除亚组与未切除亚组的生存曲线对比
居家安全管理：如何妥善应对治疗副作用？
抗癌不仅要看疗效，更要看患者的生存质量。临床数据显示，三药联合方案的不良反应发生率较高，55%的患者发生了3/4级严重不良反应。在居家治疗期间，患者及家属必须做好以下副作用的管理：
1. 骨髓抑制（中性粒细胞减少与贫血）： 3/4级中性粒细胞减少的发生率高达48.3%。患者必须每周定期复查血常规。如果出现发热（体温大于38.5℃）并伴随寒战，极有可能是发热性中性粒细胞减少（发生率8.3%），必须立即去医院就诊并使用升白针，严防严重感染。
2. 消化道反应（恶心与腹泻）： 恶心发生率为100%，腹泻发生率也较为常见。居家期间应采取少食多餐、清淡易消化的饮食策略。若每日腹泻超过6次或伴有虚脱，需及时口服蒙脱石散或洛哌丁胺，并补充电解质水防止脱水，必要时就医调整用药剂量。
3. 100%脱发应对： 脱发虽然影响美观，但属于可逆反应。患者可在化疗开始前提前准备假发、冰帽或帽子，并在治疗结束后静待头发自然重新长出，保持乐观心态。
打通生命通道：如何安全获取前沿抗癌药物？
虽然这项研究为转移性结直肠癌二线治疗提供了极具价值的新选择，但对于国内许多患者而言，想要第一时间同步使用最新的联合方案，依然面临着“用药时差”和“高昂药费”的双重壁垒。例如，曲氟尿苷替匹嘧啶作为新型药物，在不同地区的医保报销政策、医院准入情况存在差异，很多患者由于购药不便或经济负担沉重而错失最佳治疗时机。
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【参考文献】
Yang, W., Zhang, J., Liang, P. et al. Irinotecan with trifluridine/tipiracil and bevacizumab for second-line metastatic colorectal cancer: a phase II multicenter study. Sig Transduct Target Ther 11, 127 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02634-3
