为什么免疫治疗对许多癌症患者无效？肿瘤耐药、复发与转移的底层逻辑究竟是什么？在抗癌的艰难战役中，患者和家属常常面临这样的困境：明明用了昂贵的免疫检查点抑制剂，肿瘤却依然在疯狂生长、扩散。其实，这背后的“幕后黑手”往往不是癌细胞本身，而是被肿瘤“策反”的免疫哨兵——单核细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。作为人体本应行使巡逻、吞噬功能的免疫细胞，它们在肿瘤微环境的复杂操纵下，沦为了支持肿瘤生长、血管生成并逃逸免疫监视的“帮凶”。本文将深入探讨巨噬细胞在癌症病理中的双重作用，并盘点重编程巨噬细胞的前沿药物与最新疗法，为您拨开抗癌迷雾，寻找破局希望。
一、双面间谍：癌细胞如何“驯化”单核与巨噬细胞？
在健康组织中，巨噬细胞分布于各个角落，执行基本的清除和防御功能。然而，癌细胞通过巧妙地利用宿主的免疫适应程序，将这些原本的“免疫卫士”重塑为促癌的“温床”。
第一，癌细胞通过获得与其起源组织完全不同的分化状态，深刻改变了巨噬细胞的分布生态。例如，在侵袭性乳腺癌中，癌细胞可能会由于失去了支持巨噬细胞功能的能力，导致肿瘤内巨噬细胞被清除。第二，癌细胞能够通过致癌突变诱导炎症因子的产生。例如，在胰腺癌模型中，携带KRAS-G12D突变的癌细胞会促进粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达，从而疯狂招募和扩增肿瘤内巨噬细胞。此外，受损或坏死的癌细胞会释放出胞质DNA等分子，激活cGAS-STING通路，从而诱发复杂的髓系细胞反应。
图1：癌细胞重塑肿瘤微环境中的单核及巨噬细胞极化机制
二、四大核心功能程序：解析肿瘤微环境的“四大帮派”
单细胞RNA测序技术表明，原发性实体瘤和转移灶中的单核及巨噬细胞可以分为四种反复出现的、功能截然相反的程序，分别主导着“促癌发展”与“抗癌清除”的两极。
| 功能程序 | 关键标志物 | 核心机制 | 临床影响 |
|---|---|---|---|
| NLRP3信号/IL-1β程序 | NLRP3, pro-IL-1β, CXCL2, CXCL8 | 诱导中性粒细胞趋化，重塑血管系统，促进癌细胞上皮间质转化。 | 极度促癌、导致免疫抑制 |
| 缺氧信号/SPP1程序 | SPP1, CD44, MMP9, TREM2 | 通过糖酵解适应缺氧，促进基质重塑、血管生成及T细胞抑制。 | 促癌发展、促进转移 |
| I型干扰素信号/ISG15程序 | ISG15, CXCL10, MHC I类, PDL1 | 直接交叉呈递肿瘤抗原，再刺激肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。 | 主要抗癌、促进免疫监视 |
| IFNγ信号/CXCL9程序 | CXCL9, CXCL10 | 上调内吞和吞噬程序，促进T细胞招募与分化，防止CTL耗竭。 | 强力抗癌、诱导免疫反应 |
图2：肿瘤实质内巨噬细胞的不同转录程序与微环境相互作用
三、暗度陈仓：巨噬细胞在癌症转移中的“铺路”作用
癌细胞要完成转移，必须通过血行、淋巴或经体腔途径扩散，而这些途径中处处都有单核及巨噬细胞的身影。它们在其中既是守门人，有时也会被癌细胞利用充当开路先锋。
在血行转移中，循环经典单核细胞会被肺转移灶中的CCL2招募，分泌因子促进血管通透性，从而协助癌细胞外渗；相反，非经典单核细胞则扮演着血管哨兵角色，招募并激活NK细胞抑制转移。在淋巴转移中，淋巴结中的CD169⁺被膜下窦巨噬细胞具有双重作用，它们能够拦截肿瘤囊泡抑制体液促癌反应，但也会被癌细胞上的唾液酸化配体结合从而促进淋巴转移。在经体腔扩散（如卵巢癌、结直肠癌的腹膜转移）中，大腹膜巨噬细胞亚群常通过抑制CTL反应来维持转移性癌细胞的存活。
图3：单核与巨噬细胞介导肿瘤在血行、淋巴及经体腔途径的转移扩散
四、重编程抗癌：盘点靶向巨噬细胞的前沿药物与策略
既然巨噬细胞在肿瘤中具有高度可塑性，科学家们正在探索如何通过药物手段对其进行“重新编程”，让它们从“促癌帮凶”逆转为“抗癌先锋”。目前，临床前和早期临床试验展现出五大极具前景的探索方向：
1. 阻断招募：斩断促癌细胞的输送通道
循环中的经典单核细胞迁移高度依赖CCL2-CCR2轴。利用CCR2拮抗剂（如CCX872、RS504393）可显著减少肿瘤内的单核细胞浸润，且与抗PD-1联合使用时能产生显著的协同增效作用。此外，靶向CCR5（如使用马拉维若（maraviroc））能分散血管周围的促癌巨噬细胞簇，使CD8⁺ T细胞更易进入肿瘤，提升化疗疗效。
2. 抑制分化与存活：削弱促癌巨噬细胞的实力
CSF1R是维持巨噬细胞分化和存活的关键靶点。研究发现，CSF1R抑制剂（如BLZ945）能通过耗竭产生白介素10（IL-10）的巨噬细胞，逆转免疫抑制环境。在原发性乳腺癌等模型中，CSF1中和药物联合化疗药物紫杉醇（泰素, Paclitaxel），可减少血管生成并极大地增强CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
3. 激活模式识别受体（PRR）：吹响进攻集结号
利用PRR激动剂可以直接激活巨噬细胞的抗原提呈与杀伤活性。例如，利用咪喹莫特（艾达乐, Imiquimod）激活TLR7通路已被批准用于治疗浅表性基底细胞癌。目前，科学家正通过纳米颗粒或抗体偶联技术，将TLR激动剂定向输送至肿瘤相关巨噬细胞，使其向高表达CXCL9的抗肿瘤状态转变，从而大幅增强放化疗和免疫治疗的响应率。
4. 促进活癌细胞吞噬：拆穿癌细胞的“保护伞”
癌细胞往往通过高表达CD47、CD24等“别吃我”信号来逃脱巨噬细胞的吞噬。阻断CD47-SIRPα轴的单抗或双抗，能联合抗体介导的调理作用，极大激发巨噬细胞对实体瘤的吞噬作用。同时，靶向脂质结合激活受体TREM2、清除受体Stabilin-1和MARCO的药物也在研发中。在前沿治疗中，PI3Kγ抑制剂eganelisib联合PD-L1抑制剂及白蛋白结合型紫杉醇（凯素, Nab-paclitaxel）在转移性三阴性乳腺癌患者中已观察到向抗肿瘤CXCL9⁺巨噬细胞的转变和令人振奋的临床获益。
5. CAR-M细胞疗法：精准靶向的免疫新兵
在CAR-T疗法取得巨大成功的同时，工程化嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）正在成为实体瘤治疗的颠覆性平台。例如，靶向HER2的CD3ζ CAR-M（CT-0508）在I期临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，能精准定向输送至实体瘤病灶，吞噬过表达HER2的恶性肿瘤细胞，并活化T细胞，为临床耐药患者带来了全新的治疗希望。
图4：靶向和重编程肿瘤相关巨噬细胞的多元化前沿治疗策略
五、突破药物可及性：全球前沿抗癌新药如何触手可及？
巨噬细胞重编程及CAR-M等免疫前沿技术的飞速发展，让无数中晚期、耐药转移的癌症患者看到了长期生存、甚至实现临床治愈的曙光。然而，许多前沿药物、突破性疗法和临床试验目前仍局限于海外或特定的先进医疗中心，国内患者往往因为“信息不对称”或“药无可及”而遗憾地错过了最佳的治疗时机。
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【参考文献】
Pathophysiological roles of monocytes and macrophages in cancer. Nat Rev Immunol. 2026 Apr 20.
