铂类化疗耐药后无药可用怎么办？PD-1等免疫抑制剂治疗失败后，下一步又该何去何从？这是无数晚期卵巢癌和子宫内膜癌患者及其家属面临的残酷现实。在2026年妇科肿瘤学会（SGO）年会上，一项针对新型双特异性抗体REGN5668的I/II期临床研究（NCT04590326）最新进展公布，为这类临床上极难治疗、预后极差的“耐药性妇科肿瘤”带来了打破僵局的希望。本文将深度解析这一创新疗法的科学原理、临床疗效以及患者入组标准。
妇科肿瘤患者的生存痛点：耐药后我们还能选什么？
对于上皮性卵巢癌患者而言，铂类化疗是基石，但多数患者在多轮治疗后会不可避免地发展为“铂类耐药型卵巢癌”（PROC）。同样，在晚期子宫内膜癌领域，尽管一线免疫治疗极大地改善了部分患者的生存期，但一旦PD-1耐药后出现疾病进展，后续可选择的解救治疗方案非常局限，且生存期普遍堪忧。传统化疗在后线治疗中不仅有效率低下，其带来的骨髓抑制、脱发及外周神经毒性也极大地损害了患者的生活质量。如何找到一种既能精准杀伤肿瘤细胞，又具有良好耐受性的新型标靶疗法，是目前医学界亟待解决的头等大事。
为什么是MUC16？REGN5668的“双靶向”抗癌机制
粘蛋白16（MUC16）是一种高度表达于上皮性卵巢癌（尤其是高级别浆液性卵巢癌）和多种子宫内膜癌细胞表面的糖蛋白。由于其在健康细胞上的表达极为有限，因此成为了一个极具吸引力的“精准制导靶点”。与传统的抗体偶联药物（ADC）或单克隆抗体不同，REGN5668是一种创新的免疫球蛋白G4（IgG4）双特异性抗体。它就像一座“细胞连结桥梁”：一端牢牢锁定肿瘤细胞表面的MUC16，另一端则结合T细胞表面的共刺激受体CD28。通过激活CD28共刺激通路，REGN5668能够成倍放大T细胞的细胞毒性杀伤效应，精准诱导T细胞对肿瘤细胞的清除，而不会产生化疗那样广泛的全身毒性。
强强联合：双特异性抗体的协同攻坚战
单独使用双抗有时不足以逆转已经形成的免疫抑制微环境，为此，该临床试验设计了两个不同的研究模块（Module），探索不同的联合治疗策略。在模块1中，REGN5668联合了PD-1抑制剂西米普利单抗（Cemiplimab），在部分卵巢癌队列中还联合了抗LAG-3抗体Fianlimab。西米普利单抗负责解除免疫细胞的“刹车”，而REGN5668和Fianlimab负责提供“油门”和扫清障碍，三者联手以求达到免疫激活的最大化。在模块2中，研究人员则探索了REGN5668与另一种双特异性抗体Ubamatamab（靶向MUC16和T细胞表面的CD3）的强强联合。Ubamatamab负责召集并激活CD3+ T细胞，而REGN5668负责提供CD28的共刺激信号，二者双管义下，在肿瘤微环境中触发强烈的连锁免疫反应。为了应对T细胞再定向疗法常见的细胞因子释放综合征（CRS）风险，试验中还前瞻性地引入了白介素-6（IL-6）受体单克隆抗体Sarilumab作为预防性用药，最大限度保障患者的用药安全。
临床数据解读：REGN5668展现出哪些疗效与安全性？
根据SGO年会上披露的模块1剂量爬坡数据，REGN5668联合西米普利单抗在多线治疗失败的晚期妇科肿瘤患者中展示了可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。以下是详细的临床疗效和不良反应数据对比：
| 指标分类 | 临床试验数据（Module 1 剂量爬坡阶段） |
|---|---|
| 入组患者人数 | 28例（其中22例至少接受了1次西米普利单抗治疗） |
| 既往治疗线数 | 中位3.5线（范围：1-10线） |
| 主要不良反应（TRAEs） | 疲劳（32%）、恶心（29%）、疼痛（18%） |
| 输注反应与细胞因子释放综合征（CRS） | 发生率14%，均为1级或2级（轻度至中度） |
| 临床疗效初步信号 | 1例患者获得部分缓解（PR，肿瘤缩小59%且CA-125水平下降）；6例患者（21%）疾病稳定（SD） |
尽管这些患者平均已经历过3.5线的沉重治疗，但仍有患者在接受300 mg剂量治疗后实现了肿瘤明显缩小59%的部分缓解，且CA-125肿瘤标志物显著下降。更重要的是，试验中未出现导致患者死亡或终止治疗的严重不良反应，且未观察到剂量限制性毒性（DLTs），这极大地证实了该新型双抗治疗的安全边界。
谁符合入组标准？REGN5668临床试验的关键门槛
任何新药临床试验都有着严格的准入标准，以确保患者的安全和治疗效益。针对REGN5668的研究，其入组要求主要针对以下两类人群：
1. 卵巢癌队列：经病理学证实的晚期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌（排除癌肉瘤）；既往接受过至少1线铂类系统化疗并耐药；血清CA-125水平高于正常值上限的2倍。
2. 子宫内膜癌队列：经病理学证实为晚期子宫内膜癌；既往接受过PD-1/PD-L1免疫治疗和铂类化疗后出现进展或复发；既往系统治疗不超过4线；肿瘤标本检测显示至少25%的肿瘤细胞表达MUC16。
所有入组患者还须满足：ECOG体能状况评分为0或1分（日常生活基本自理）；预期寿命不低于3个月。排除标准包括：未接受治疗或处于活动期的中枢神经系统转移；近期合并严重的自身免疫性疾病；既往接受过MUC16靶向治疗；或需要在给药前一周内持续接受系统性皮质激素治疗等。
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【参考文献】
1. O’Cearbhaill RE, Bouberhan S, Van Nieuwenhuysen E, et al. A phase 1/2 study of REGN5668, a MUC16×CD28 costimulatory bispecific antibody, in combination with other targeted therapies, in patients with recurrent ovarian or endometrial cancer: trial in progress update. Presented at: 2026 SGO Annual Meeting; April 10-13, 2026; San Juan, Puerto Rico.
2. ClinicalTrials.gov. A study to find out how safe REGN5668 is and how well it works in adult women when given with either cemiplimab, or cemiplimab + fianlimab, or ubamatamab. Identifier: NCT04590326. Accessed April 22, 2026.
3. Winer IS, O’Cearbhaill RE, Bouberhan S, et al. REGN5668 (MUC16xCD28 bispecific antibody) with cemiplimab (anti-PD-1 antibody) in recurrent ovarian cancer: phase I dose-escalation study. Immuno-Oncology and Technology. 2023;20(suppl 1):100599. doi:10.1016/j.iotech.2023.100599
