多囊肾、皮肤上的小疙瘩、频繁复发的子宫肌瘤，这三个看似毫不相干的症状，为什么会同时出现在一个家庭中？在医学上，这往往指向一种隐匿且极具侵袭性的遗传性肿瘤易感综合征——遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征（Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma, HLRCC）。由于其早期表现多样且极具伪装性，许多患者在确诊前常被误诊为普通的多囊肾或普通的平滑肌瘤，从而错失了最佳治疗时机。本文将为您深度拆解这一罕见综合征背后的科学真相与救命指南。
什么是HLRCC综合征与FH缺陷型肾细胞癌？
HLRCC是一种由线粒体酶——延胡索酸水合酶（Fumarate Hydratase, FH）基因发生胚系致病变异导致的常染色体显性遗传肿瘤易感综合征。在人体内，FH主要在三羧酸循环（Krebs循环）中发挥作用，负责将延胡索酸转化为苹果酸。当FH基因发生突变时，会导致体内延胡索酸异常蓄积，引发“假性缺氧”效应并驱动细胞逐步进行代谢适应。这种代谢重塑最终诱发了肿瘤的发生。
图1 摘自《WHO（2022）泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类》
根据2022年世界卫生组织（WHO）的最新分类，由该机制导致的肾细胞癌已被正式更名为FH缺陷型肾细胞癌（FHDRCC）。这种肾癌发病年龄较早，且往往具有极强的侵袭性，极易发生早期转移。
HLRCC综合征的三大典型临床警示信号
HLRCC综合征的核心痛点在于其多器官受累的特性。如果家族中出现以下一种或多种表现，应高度警惕该病：
| 受累器官 | 典型临床表现 | 特征与发生率 |
|---|---|---|
| 皮肤 | 多发性皮肤平滑肌瘤 | 约50%-70%的患者会出现，通常为首发表现，多见于20-40岁，表现为触痛明显的红色或棕色小结节。 |
| 子宫（女性） | 子宫平滑肌瘤（子宫肌瘤） | 女性患者患病率高达30%-98%，常表现为多发、体积大，且发病年龄显著早于普通人群。 |
| 肾脏 | FH缺陷型肾细胞癌（FHDRCC） | 约10%-35%的患者会发展为恶性肾癌，平均发病年龄约44岁（已有7岁患者的报道），多呈单侧单发，但也可表现为双侧多发囊肿伴实性结节。 |
不可忽视的“伪装者”：多囊肾与恶性肿瘤的纠缠
在临床实践中，部分HLRCC患者在幼年时期就可能表现出多囊肾的特征。研究估算，HLRCC患者中囊性肾病的患病率约为22%-42%。双侧囊性受累极易被误诊为普通的多囊肾病或多囊性发育不良肾。需要特别注意的是，这些囊肿在HLRCC患者体内极有可能是“癌前病变”，其囊肿内壁可能已经衬有恶性肿瘤细胞。随着时间推移，这些囊肿会进行性增大并出现实性成分，最终演变为高度恶性的肾细胞癌。
图2 T2冠状位MRI影像提示双侧多发肾囊肿及实性病灶
图3 左侧全肾切除术与右侧部分肾切除术手术切除大体标本
两大诊断陷阱：病理医生也可能被误导
要精准诊断FHDRCC，必须跨越重重诊断陷阱：
陷阱一：TFE3阳性误导
在免疫组化检测中，部分FHDRCC肿瘤细胞会呈现TFE3阳性，这极易让病理医生误诊为易位相关性肾细胞癌（TFE3-RCC）。此时，必须借助RNA融合检测Panel排除TFE3基因融合，才能明确诊断。
陷阱二：FH表达保留的迷惑性
虽然该病被称为“FH缺陷型”，但由于基因错义突变的存在，部分患者的肿瘤组织中FH免疫组化染色可能依然呈现阳性（即野生型表现）或异质性表达。此时，联合进行S-(2-琥珀酰)半胱氨酸（2SC）染色和二代测序（NGS）基因检测至关重要。2SC阳性是诊断FHDRCC的强有力证据。
图4 肿瘤组织HE染色显示多样化的排列结构与嗜酸性胞质
图5 免疫组化染色：FH表达不均（A）、2SC阳性（B）、TFE3阳性（C）及SDHB表达保留（D）
国际指南推荐：如何进行科学筛查与精准诊断？
由于FHDRCC极具侵袭性且生长迅速，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南给出了明确的早筛建议：
- 筛查启动时间：推荐从8-10岁开始进行基线基因检测及肾脏筛查。
- 影像学首选：每年接受一次腹部核磁共振（MRI）平扫加增强筛查（首选），或静脉增强联合平扫CT检查。
- 基因检测范围：对于疑似患者，应行覆盖FH基因点突变、小片段插入缺失和胚系大片段重排变异的精准NGS检测。若需与易位性肾癌鉴别，应增选TFE3相关基因融合RNA检测。
图6 基因测序分析显示FH突变及其体细胞遗传学拷贝数变化
患者该如何应对？前沿治疗方案与生命托付
对于局限期的FHDRCC患者，及时的手术切除（如根治性肾切除或保留肾单位的部分切除术）是实现临床治愈的关键。而对于晚期或转移性患者，传统的化疗或单一靶向药物疗效有限。目前，国际前沿临床研究正聚焦于多靶点联合治疗方案，例如使用靶向药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合厄洛替尼（Erlotinib），或尝试新型免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）联合抗血管生成药物。这些前沿探索为无数绝望的家庭带来了新生希望。
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【参考文献】
E Rubrecht, A., H Aldrink, J., Warren, P. et al. Bilateral, multicystic fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma in patient with hereditary leiomyomatosis & renal cell carcinoma syndrome: A case report and review of the literature. Diagn Pathol 20, 99 (2025). https://doi.org/10.1186/s13000-025-01706-2
