子宫肌瘤反复切除又复发，甚至家族中还有其他人罹患癌症，这真的只是普通的妇科疾病吗？
在临床上，有一种被称为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer, HLRCC）的罕见常染色体显性遗传病。它不仅会导致多发、巨大的子宫平滑肌瘤，更致命的是，患者未来罹患高侵袭性非透明细胞肾细胞癌的风险会显著升高。由于其早期症状不典型，极易被漏诊、误诊。近日，国内首次在一位31岁的年轻女性患者体内，检出了罕见的延胡索酸水合酶（Fumarate Hydratase, FH）Q185R（c.554A>G，杂合）胚系突变。这一发现不仅为该患者明确了诊断，更为其整个家族的肿瘤预防、早期筛查以及前沿药物治疗提供了精准的医学指南。
揭秘HLRCC：为什么一个基因突变会引发子宫与肾脏的双重病变？
HLRCC的核心病因在于延胡索酸水合酶（FH）基因的失活。FH基因是一个至关重要的抑癌基因，其编码的酶主要负责三羧酸循环（TCA）中延胡索酸向苹果酸的转化。当FH基因发生胚系突变时，会导致细胞内延胡索酸异常蓄积。这种“代谢废物”的堆积会抑制缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶的活性，进而激活HIF通路，诱发细胞伪缺氧状态，最终促进肿瘤的发生与增殖。
研究表明，FH缺陷型子宫平滑肌瘤表现出比普通散发性肌瘤更强的增殖潜能和更高的恶变风险。而HLRCC相关的肾细胞癌则极具侵袭性，常常在肿瘤体积尚小时就已发生早期转移，因此早筛、早诊、早干预是挽救患者生命的关键。
如何实现精准诊断？从免疫组化到高通量基因检测的双重屏障
怀疑HLRCC时，临床上通常遵循“病理筛查-基因确诊”的路径。首先，针对切除的子宫肌瘤或肾脏肿瘤组织进行免疫组化（IHC）检测。如果结果显示FH蛋白表达缺失（FH-）且2-琥珀酸半胱氨酸阳性（2SC+），则高度提示存在FH基因突变。然而，由于免疫组化存在一定的假阴性或假阳性率，最终确诊必须依赖下一代测序（NGS）技术进行胚系基因检测。
图1：HLRCC患者子宫平滑肌瘤组织的免疫组化分析（显示FH缺陷与2SC阳性）
以下是临床上针对不同高危人群推荐的基因检测方案对比：
| 患者类型与临床诉求 | 推荐检测方案 | 覆盖范围与临床意义 |
|---|---|---|
| 单纯子宫平滑肌瘤患者（可疑FH缺陷） | 骨与软组织肿瘤DNA+RNA基因检测（如1308/272基因等） | 覆盖MED12突变、HMGA2融合、FH突变等，辅助分子分型并提示遗传风险。 |
| 疑似FH缺陷型子宫肌瘤（IHC提示FH-/2SC+） | FH基因突变组织高深度测序 + 胚系大片段重排检测 | 针对性高，首先明确FH基因变异，阴性者再追加大片段重排检测以防漏诊。 |
| 可疑FH缺陷型肾细胞癌及其他实体瘤患者 | 实体瘤多基因大Panel（如肾细胞癌103基因等） | 包含FH基因点突变、小片段插入缺失和胚系大片段重排变异，指导靶向及免疫治疗。 |
中国首例罕见Q185R突变：命名差异下的致病密码
在本例31岁女性患者的基因测序中，发现了一个极为罕见的FH基因错义突变：c.554A>G（p.Gln185Arg，杂合）。该变异导致第185位的谷氨酰胺（Q）替换为了精氨酸（R），这是一种极性与电荷发生重大改变的氨基酸替换，极易导致FH蛋白构象改变，进而导致酶活性完全丧失。
值得注意的是，在过往的一些早期医学文献中，该突变由于转录本参照不同，常被描述为第3号外显子的Q142R突变。实际上，经过严格的氨基酸序列比对，人类细胞线粒体中的第4号外显子Q185R与胞质型蛋白中的Q142R完全是同一个致病位点。这一科学厘清为未来中国HLRCC患者的基因诊断及文献检索扫清了障碍。
确诊后的长期管理：如何预防肾癌与阻断家族遗传？
一旦确诊为HLRCC，患者及其家族成员必须进入规范化的长期随访监测程序，同时需尽早开展遗传咨询。
1. 严密的长期随访策略
由于HLRCC相关肾癌的恶性度极高，建议采取以下多学科联合监测方案：
- 肾脏监测：每年进行一次双侧肾脏高分辨率核磁共振（MRI）检查，每1-2年进行一次腹部CT扫描，避免延误诊断。
- 泌尿系统防线：定期开展尿常规及尿细胞学检查；每2-3年进行一次膀胱镜检查。若出现血尿或盆腔压迫症状，应立即就医。
- 皮肤与妇科监测：定期体检，关注是否有新发皮肤平滑肌瘤，并每半年复查一次盆腔超声。
2. 50%的遗传概率与辅助生殖阻断
HLRCC属于常染色体显性遗传，这意味着患者的子女有高达50%的概率继承这一突变。因此，强烈建议患者在计划生育前进行深度的遗传咨询。目前，胚胎植入前单基因病检测联合体外受精技术（PGT-M联合IVF，即第三代试管婴儿技术）已经能够非常成熟地在胚胎阶段剔除携带致病突变的胚胎，彻底阻断该致病基因在家族中的传递，实现优生优育。
前沿治疗探索：FH缺陷型肿瘤的“精准靶点”在哪里？
对于已经发生转移或处于晚期的HLRCC相关肾细胞癌患者，传统的放化疗疗效有限。然而，由于FH缺失导致细胞内表观遗传学的重编程，这为新型药物的研究提供了独特的靶点。目前，针对该代谢通路的表观遗传治疗正逐渐走入临床。例如，一项针对瓜地西他滨（guadecitabine）治疗包括HLRCC相关肾细胞癌、SDH缺陷型胃肠道间质瘤在内的罕见肿瘤的II期临床试验，已展现出令人振奋的临床获益前景。通过表观遗传调节剂，瓜地西他滨有望重新激活抑癌基因的活性，逆转肿瘤细胞的伪缺氧状态。
目前，这些极前沿的表观遗传学药物和靶向联合免疫方案在国内多处于临床试验或尚未正式获批上市阶段，药物的可及性依然是困扰许多患者家属的现实难题。很多家庭面临着“有药可用，却在国内买不到”的痛苦处境。
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【参考文献】
Zhang L, Gao G, Yuan M, Cui H, Zhu M, Ling B, Chen L, Liu H. First identification of the rare FH-Q185R germline mutation in a Chinese HLRCC patient: A case report and literature review. SAGE Open Med Case Rep. 2026 Jan 30;14:2050313X261416788. doi: 10.1177/2050313X261416788. PMID: 41625142; PMCID: PMC12858729.
