用药后耐药了怎么办？肿瘤复发了还有新药可选吗？这是无数癌症患者和家属在抗癌路上最揪心、最渴望解决的痛点。传统单克隆抗体（单抗）虽然在过去几十年中极大地改善了患者的生存，但肿瘤细胞极其狡猾，往往会通过靶点突变或通路代偿产生耐药性。为了攻克这一医学绝境，抗体药物研发领域迎来了一项革命性的创新技术——双表位双特异性抗体（Biparatopic antibodies，简称 bpAbs）。作为下一代抗体疗法，bpAbs通过同时锁定同一个靶抗原上的两个不同且互不重叠的表位，实现了对癌细胞的“精准降维打击”，为广大癌症患者开辟了全新的生存通道。
什么是双表位双特异性抗体（bpAbs）？
要理解双表位双抗（bpAbs），我们需要先了解它的底层设计逻辑。与传统的单抗或针对两个不同抗原的标准双抗不同，bpAbs是“专一而强效”的。它只针对一个特定的靶抗原，但能同时与该抗原上的两个不同表位（Epitopes）结合。这种独特的“双系统”锁定机制，使其具备了普通单抗无法比拟的超强亲和力和高度特异性，能够促进靶受体的高阶聚集，并强力激活人体免疫效应，甚至直接将靶细胞拖入溶酶体进行彻底降解。
多元化的结构形式：bpAbs是如何被设计出来的？
随着抗体工程技术的日新月异，bpAbs的分子结构设计变得丰富多样，这不仅决定了它在患者体内的半衰期，更直接关系到其最终的杀瘤效果。常见的结构形式包括单域抗体（sdAbs）、单链可变片段（scFvs）等片段形式，以及保留了Fc段的完整抗体形式。
双表位双特异性抗体（bpAbs）的多样化结构形式设计
在早期临床试验中，首批进入临床的bpAbs如ALX-06517和BI 1034020，均由串联的单域抗体（sdAbs）组成。尽管此类基于抗体片段的bpAbs具备高渗透性，但在人体循环中的半衰期通常较短。为了延长药物在患者体内的存留时间并增强杀伤力，目前在临床上测试的大多数bpAbs均保留了Fc结构域。例如，四价分子MEDI4276就是通过对称连接技术将scFvs或sdAb引入重链的末端，展现出极强的靶点结合力，大大提升了治疗窗。
突破耐药“生死劫”：bpAbs的四大独特杀瘤机制
传统抗癌药极易因靶点发生单一突变而面临“脱靶”耐药。而双表位抗体由于能从两个维度同时钳制靶标，展现出了得天独厚的生物学优势：
1. 极限增强亲和力，精准捕捉“低表达”肿瘤细胞
双表位结合（顺式与反式）对靶标亲和力与特异性的提升机制
许多bpAbs显示出比其亲本单抗更强劲的结合能力和极其缓慢的解离速度。这种“紧咬不放”的特性对于攻击那些抗原低表达的肿瘤细胞至关重要。此外，通过精细化调节靶点亲和力，还可以有效降低靶向毒性，减少对正常组织（如红细胞）的损伤，实现高选择性抗癌。
2. 双通路同时阻断，切断肿瘤生存信号
双表位结合阻断双通路（如Wnt信号通路）的抑制机制
肿瘤细胞的生存往往依赖多条通路。bpAbs能通过同时靶向同一个受体的两个非重叠表位，实现“一石二鸟”的双通路抑制。例如，某些bpAbs可以同时阻断Wnt1和Wnt3a介导的β-连环蛋白通路。此外，它还能通过空间结构的物理约束，将癌细胞表面的受体锁定在“催化失活状态”，让其彻底失去繁衍信号。
通过物理约束将靶标锁定在催化失活状态
3. 形成强效免疫复合物，加速靶标降解与内吞
双表位抗体促进高阶免疫复合物形成、受体内吞及溶酶体降解
当bpAbs同时在反式中接合两个表位时，会促使靶受体在细胞表面发生高阶聚集（Cross-linking）。这种交联作用不仅大大增强了细胞因子的激动活性，还会导致受体快速发生胞吞作用并被运输至溶酶体降解。这一机制能够极其高效地下调肿瘤表面抗原，使癌细胞无处遁形。
四价双表位抗体介导的强大靶点交联与激动活性
4. 克服耐药突变，预防肿瘤逃逸
对于临床上最令人头疼的耐药突变，bpAbs表现出了极高的韧性。即使肿瘤细胞在其中一个表位上发生突变企图逃避打击，bpAbs仍能通过另一个表位牢牢抓住靶点，这在预防和克服耐药性突变方面具有不可估量的临床价值。
破局实体瘤与血液瘤：bpAbs的前沿临床进展
得益于上述独特的药理学机制，bpAbs已经在血液肿瘤和多种实体瘤治疗中结出硕果，多款前沿药物已进入临床或获批上市。
双表位抗体/疗法在肿瘤治疗中的主要靶点及研发格局
1. 多发性骨髓瘤：西达基奥仑赛重新定义生存期望
在血液瘤领域，首个基于双表位机制的细胞疗法——西达基奥仑赛（Ciltacabtagene autoleucel）已获得全球多国卫生监管部门批准上市。它通过两个靶向BCMA的单域抗体序列，以极强的亲和力消灭骨髓瘤细胞。其在多项临床研究中展现出的超高缓解率（ORR）和持久的无进展生存期（PFS），彻底改写了复发/难治性多发性骨髓瘤这一难治性血液病的治疗格局。后续治疗中，西达基奥仑赛将持续发挥其防止突变逃逸的独特优势。
2. HER2阳性实体瘤：泽尼达妥单抗与安尼妥单抗并驾齐驱
在实体瘤（如乳腺癌、胃癌以及胆管癌）中，HER2高表达是一个关键的治疗靶点。传统的“曲帕双靶”（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）联合疗法虽然取得了很好的疗效，但患者最终仍会耐药。而泽尼达妥单抗（百赫安, Zanidatamab）作为目前HER2靶向领域最受瞩目的明星双表位双抗，它能够同时结合HER2的不重叠结构域II和IV，在单分子水平上实现了超越经典双靶组合的协同杀瘤效应。此外，同靶点的安尼妥单抗（Anbenitamab）也在实体瘤临床试验中展现出极佳的抗肿瘤活性和优异的安全性，为晚期患者带来了长期生存的希望。
3. 双表位ADC：定向爆破的新高度
由于bpAbs能极其高效地诱导受体发生内吞并运输至溶酶体，这使其成为抗体偶联药物（ADC）的完美底物。通过这种机制，偶联的剧毒化疗药物（有效载荷）能被更快速、更精准、更海量地送入癌细胞内部释放，实现强效且安全的“定向爆破”。目前，包括MEDI4276在内的多款双表位ADC药物正在全球进行临床评估。
| 前沿药物名称 | 靶点 (Target) | 核心作用机制 | 最新临床/上市进展 |
|---|---|---|---|
| 西达基奥仑赛 | BCMA | 双表位CAR-T细胞疗法，强效靶向结合并防止肿瘤突变逃逸 | 已获美国FDA等批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤 |
| 泽尼达妥单抗 | HER2 | 同时靶向HER2的ECD2和ECD4不重叠表位，诱导快速受体内吞与降解 | 多项实体瘤（乳腺癌、胃癌、胆管癌）临床表现优异，美国FDA已受理上市申请 |
| 安尼妥单抗 | HER2 | 双表位特异性阻断HER2信号通路，增强体内免疫介导的杀伤作用 | 在多项针对HER2阳性实体瘤的临床研究中，展示出持久的疗效反应 |
安全管理与居家应对策略
尽管bpAbs疗效显著，但患者在治疗期间仍需警惕相关的副作用。针对不同的bpAbs治疗方式，我们需要采取针对性的居家和临床应对方案：
- 细胞因子释放综合征（CRS）防范：在接受西达基奥仑赛等CAR-T治疗后，患者需在具备丰富监护经验的临床中心接受观察，密切注意发热、血压下降、呼吸急促等CRS先兆，以便及早干预。
- 输注反应应对：在静脉注射泽尼达妥单抗或安尼妥单抗时，部分患者在首次用药时可能会出现畏寒、发热。这通常可以通过减缓输注速度或提前应用抗过敏药物来有效预防和缓解。
- 居家护理与营养支持：由于抗癌治疗会对患者的免疫系统造成一定打击，日常饮食应保证摄入高蛋白、高维生素和易消化的食物，避免生冷及不洁饮食，并注意室内通风和防范感染。保持积极乐观的心理状态，也有助于提高人体的整体抗癌耐受力。
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虽然以西达基奥仑赛、泽尼达妥单抗为代表的双表位创新疗法在国际上频频取得突破性进展，但对于许多国内患者来说，面临的现实挑战往往是：新药在境外已获批，而国内由于审评时差尚未上市，或者价格昂贵尚未纳入医保。这种由于地域差异和审评时间带来的“生命时差”，是无数家庭的切肤之痛。
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【参考文献】
1. Biparatopic antibodies: therapeutic applications and prospects. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2310890.
