肿瘤免疫治疗耐药怎么破？mTORC1炎症通路机制与新靶点解读

免疫治疗耐药了怎么办？为什么有些患者用了抗PD-1后起初有效，后来却逐渐失灵，甚至一开始就反应不佳？很多人只盯着PD-1和PD-L1，却忽略了肿瘤微环境里的“营养争夺战”。这条新研究线索聚焦mTORC1、炎症信号、氨基酸代谢和CD8+T细胞耗竭，回答的是免疫治疗为什么会失败、哪些患者更可能耐药、未来可能有哪些新靶点可以联合干预。

什么是这项研究真正回答的问题

肿瘤微环境往往处在低营养、低氧、慢性炎症并存的状态。按常理说，氨基酸缺乏时，癌细胞内的mTORC1活性应该下降，因为mTORC1是细胞感知营养是否充足的重要开关。

但悖论在于：不少炎症相关肿瘤即使处于严重营养匮乏环境，mTORC1仍持续活跃。结果是癌细胞继续合成、继续生长、继续抢夺营养，而本该杀伤肿瘤的CD8+T细胞反而因为“吃不饱”逐渐失去功能。

这项研究抓住的核心问题有三个：

• 炎症信号为什么能在缺乏氨基酸时仍强行打开mTORC1？
• 癌细胞如何通过营养竞争压制CD8+T细胞？
• 这种机制是否解释了抗PD-1等免疫治疗的原发耐药和获得性耐药？

先看懂mTORC1为何如此关键

mTORC1可以理解为细胞的“营养总控器”。当氨基酸、能量、生长信号充足时，它会推动蛋白合成、脂质代谢、细胞增殖；当营养不足时，它应当被关闭，让细胞进入节能状态。

对癌细胞来说，持续激活mTORC1有两层意义：

• 第一，帮助肿瘤细胞在恶劣环境中维持增殖优势；
• 第二，增强对外界营养，尤其是氨基酸的摄取能力，从而进一步挤压免疫细胞的生存空间。

这也是为什么很多患者明明病理报告提示肿瘤里有免疫细胞浸润，但疗效却不理想。问题不一定是“没有T细胞”，而可能是“T细胞来了，但被肿瘤活活饿坏了”。

肿瘤炎症信号、氨基酸感知异常与免疫治疗耐药的整体研究框架

炎症信号如何绕过缺营养限制

研究显示，肿瘤微环境中的炎症因子，尤其是TNF和IFNγ，能够在氨基酸缺乏条件下重新激活癌细胞的mTORC1。也就是说，本来应该因“断粮”而熄火的生长通路，被炎症信号“强行续电”。

关键环节在于GATOR1复合物。正常情况下，GATOR1是氨基酸缺乏时抑制mTORC1的重要刹车系统。研究发现，炎症因子会破坏这一刹车，尤其与其核心组分NPRL2下调密切相关。

临床意义非常直接：如果一个肿瘤既有明显炎症浸润，又有mTORC1异常活化，那么它很可能具备更强的免疫逃逸能力，也更容易对免疫检查点抑制剂产生耐药。

炎症细胞因子可在氨基酸受限环境中破坏GATOR1抑制，恢复mTORC1活性

ZBTB5为什么成为新靶点

这项研究把上游炎症和下游mTORC1之间的关键连接点锁定在ZBTB5。它并不是大众熟悉的经典免疫治疗靶点，却可能是这条耐药通路中的重要“传动轴”。

研究发现，炎症刺激下，ZBTB5会参与组装Cullin3-ZBTB5 E3泛素连接酶复合物，随后特异性靶向NPRL2，使其发生K48位泛素化并被蛋白酶体降解。NPRL2一旦减少，GATOR1对mTORC1的抑制就会松动，癌细胞便在缺营养状态下仍可保持高代谢。

这意味着，ZBTB5并不是简单的伴随变化，而是可能直接驱动耐药形成的功能性分子。

ZBTB5参与E3泛素连接酶复合物组装，促进NPRL2降解

S127磷酸化为何是分子开关

并不是所有ZBTB5都具备同样活性。真正决定它是否被炎症信号“点燃”的，是S127位点磷酸化。研究显示，TNF、IFNγ等炎症因子可激活p38和JNK激酶，进而直接催化ZBTB5的S127位点磷酸化。

这个修饰的意义在于，它让ZBTB5更容易结合Cullin3并形成有功能的泛素连接酶复合物。也就是说，ZBTB5-pS127更接近真正可药物干预的“活性状态标志物”。

在胃癌组织中，ZBTB5-pS127升高与NPRL2下调、mTORC1激活存在相关性。这提示未来它不仅可能是治疗靶点，也可能成为评估免疫治疗疗效或耐药风险的生物标志物。

ZBTB5的S127磷酸化是炎症信号转化为下游致耐药效应的关键开关

为什么CD8+T细胞会被“饿死”

肿瘤免疫并不只是免疫细胞数量的问题，更是代谢环境的问题。研究通过多种模型证明，这条ZBTB5-pS127-mTORC1轴被激活后，肿瘤会加重微环境中的氨基酸匮乏。

后果非常严重：

• 癌细胞更积极摄取氨基酸；
• 肿瘤间质液中的可用营养下降；
• CD8+T细胞因持续饥饿出现功能衰竭甚至凋亡；
• 肿瘤局部免疫杀伤能力下降，免疫逃逸形成。

很多患者会问：“为什么免疫组化看着有T细胞，治疗还是没反应？”这项研究给出的答案是：T细胞不只要“进得来”，还要“活得下去、打得动”。如果肿瘤持续抢夺氨基酸，T细胞就算浸润到位，也可能很快失去战斗力。

该通路通过削弱CD8+T细胞生存与功能，推动肿瘤免疫逃逸

炎症驱动的营养竞争会让CD8+T细胞陷入“能量危机”

哪些转运体在帮肿瘤抢营养

癌细胞之所以能更高效地“抢饭吃”，还离不开氨基酸转运体。研究指出，炎症信号通过这条通路上调了多种SLC家族氨基酸转运体表达，其中包括SLC6A14和SLC43A2等关键分子。

这部分发现很重要，因为它把“耐药机制”进一步落到了可检测、可设计药物、可做联合治疗的分子层面。简单说，肿瘤不是抽象地代谢活跃，而是具体地增加了负责搬运氨基酸的“入口”。

敲低这些转运体后，癌细胞氨基酸摄取下降，T细胞凋亡减轻。这说明未来的干预思路不一定只盯着PD-1，也可以考虑从代谢竞争角度切断肿瘤优势。

SLC家族转运体是肿瘤强化氨基酸摄取的重要下游效应分子

这和抗PD-1耐药有什么关系

关系非常直接。研究在黑色素瘤小鼠模型、自发性胃癌模型以及耐药肺癌样本中都观察到：这条ZBTB5-pS127-mTORC1轴活化越明显，免疫治疗效果往往越差。

更关键的是，阻断该通路后，肿瘤对免疫检查点阻断治疗的敏感性可以恢复或增强。也就是说，它不只是“相关”，而且具备潜在的“可逆转”价值。

核心问题	研究观察	临床意义
炎症因子是否影响mTORC1	TNF、IFNγ可在氨基酸缺乏时恢复mTORC1活性	解释部分炎症相关肿瘤为何持续高代谢
关键致耐药分子是谁	ZBTB5及其S127磷酸化状态是关键节点	可能成为新型靶点和标志物
为何T细胞功能差	癌细胞增强氨基酸摄取，导致CD8+T细胞凋亡	提示免疫失败与营养竞争密切相关
是否能改善抗PD-1疗效	阻断该通路可增强免疫治疗反应	具备联合治疗开发潜力
是否与获得性耐药有关	耐药模型和临床样本中通路显著活化	为耐药后再治疗提供新方向

阻断这条通路，疗效提升到哪一步

动物实验显示，特异性阻断ZBTB5-pS127的穿膜肽可以增加肿瘤浸润CD8+T细胞数量并提高其活性，与抗PD-1抗体联用后，肿瘤生长受到更明显抑制，小鼠生存期也得以延长。

这说明未来可能出现两类新策略：

1. 与免疫检查点抑制剂联用：用于提高初始应答率或延缓耐药；
2. 耐药后逆转敏感性：用于已经对抗PD-1或抗PD-L1疗效下降的患者。

需要强调的是，目前这属于重要的机制研究和动物层面证据，距离成熟临床应用还需要后续药物开发、人体安全性验证和临床试验支持。患者不能据此自行替代现有标准治疗，但完全可以把这类前沿靶点纳入后续问诊和方案评估视野。

阻断ZBTB5-pS127后，免疫检查点阻断治疗效果在模型中得到增强

该通路过度激活可能是获得性免疫治疗耐药的重要机制之一

哪些癌种最值得关注这条机制

从研究内容看，这条机制已经在胃癌、肺癌、黑色素瘤等场景中得到支持，尤其适合关注以下几类患者：

• 使用抗PD-1或抗PD-L1后疗效不佳的患者；
• 起初有效，后续出现进展的获得性耐药患者；
• 肿瘤伴明显慢性炎症背景的患者；
• 病理或分子检测提示mTOR通路活化的患者；
• 联合治疗方案选择困难，希望寻找下一步靶点方向的患者。

当然，这并不意味着所有患者都需要检测ZBTB5或S127磷酸化。现阶段更现实的意义是：当免疫治疗效果不理想时，医生和患者应考虑耐药机制不只来自免疫检查点本身，也可能来自肿瘤代谢重编程与微环境营养抑制。

患者最关心的几个现实问题

这项研究对应的药物上市了吗

截至目前，公开信息主要显示这是一个前沿机制和潜在靶点方向，文中涉及的针对ZBTB5-pS127的阻断策略仍属于研究探索阶段，并非常规临床已广泛可及药物。

这类发现的价值，不在于马上替代现有治疗，而在于帮助患者理解：如果当前标准免疫治疗效果有限，未来的突破很可能来自免疫治疗+代谢靶向或免疫治疗+炎症通路干预的联合方案。

现在能做什么检查帮助判断风险

临床上更常见、也更现实的仍是结合以下信息综合判断：

• 肿瘤病理类型和分期；
• PD-L1表达水平；
• 驱动基因或分子分型结果；
• 既往对免疫治疗的反应持续时间；
• 是否存在明显炎症背景、快速进展或获得性耐药表现。

对一些病情复杂、标准方案选择困难的患者，进一步结合国际前沿文献、临床试验线索和多学科意见，往往比单看一个指标更有价值。

出现免疫治疗耐药后该怎么办

耐药后最怕两件事：一是盲目重复无效方案，二是错过真正有机会的下一步治疗。更稳妥的思路通常包括：

1. 先确认是否真耐药：影像学进展是否明确，是否存在假性进展或局部进展；
2. 评估耐药模式：原发耐药还是获得性耐药，是否伴随炎症高表达或代谢相关特征；
3. 重新梳理可用方案：是否可联合化疗、抗血管生成治疗、放疗、其他靶向治疗或临床试验；
4. 关注全球在研新药：尤其是免疫联合代谢、炎症通路、肿瘤微环境重塑相关药物；
5. 尽量获取专业解读：避免被碎片化信息误导。

居家阶段如何配合治疗管理

这项研究谈的是免疫微环境和代谢竞争，不代表患者可以靠“补营养”直接逆转耐药，但规范的居家管理仍然很重要。原因很简单：一旦体重下降、摄食差、持续炎症或感染，整体治疗耐受性和免疫状态都会变差。

营养管理的重点

• 出现食欲差、吞咽困难、体重下降时，尽早做营养评估；
• 优先保证足量蛋白和总热量摄入，不要长期只喝粥或单一流食；
• 少量多餐，必要时在营养师或医生指导下使用医学营养补充；
• 治疗期间不要轻信“饿死肿瘤”的极端饮食说法。

免疫治疗期间的警报信号

• 持续发热、明显乏力、呼吸困难；
• 腹泻、皮疹、黄疸等疑似免疫相关不良反应；
• 短期内体重快速下降；
• 症状突然恶化或疼痛明显加重。

这些情况都提示需要尽快联系医生，不能仅靠自行观察。

为什么前沿信息差会影响生存机会

很多患者真正面临的困难，并不是完全没有治疗，而是不知道下一步该往哪里找答案。免疫治疗耐药后，国内外指南更新、临床试验入组、在研新药进展、跨适应证证据、联合治疗策略，经常存在明显的信息时差。

对于胃癌、肺癌、黑色素瘤等已经进入免疫治疗时代的癌种来说，能否及时理解“为什么耐药”“接下来还能怎么治”，往往直接影响后续决策质量。

下一步治疗，重点看什么

如果已经走到免疫治疗瓶颈期，决策重点不应只放在“换不换药”，而应系统评估：

• 耐药机制：是免疫冷肿瘤、代谢竞争、炎症驱动，还是其他分子逃逸；
• 治疗目标：争取缩瘤、延缓进展，还是改善症状和生活质量；
• 药物可及性：本地是否有合适方案，是否存在海外已上市或在研的潜在机会；
• 个体匹配度：病理类型、既往治疗史、体能状态、合并症能否支持后续方案。

这也是为什么单靠搜索零散信息远远不够。真正有价值的是把病理、基因、既往用药、影像变化和前沿证据放在同一张图里看。

把复杂文献变成下一步行动

这项研究最值得记住的，不只是一个新名词，而是一条清晰逻辑链：炎症信号驱动ZBTB5活化，破坏氨基酸感知刹车，异常激活mTORC1，癌细胞更强地抢夺营养，CD8+T细胞被削弱，最终出现免疫逃逸和治疗耐药。

对患者而言，这意味着免疫治疗失败并不等于“没有路了”，而是需要更精准地识别耐药原因，尽早寻找联合治疗、临床试验和全球前沿药物机会。

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【参考文献】

Aberrant amino acid-sensing promotes immunotherapy resistance via the inflammatory cytokine–ZBTB5–mTORC1 axis. Nature Cell Biology. 2026. doi:10.1038/s41556-026-01926-8.