近日，来自美国的一项新研究显示，一种名为ENPP1的癌症关键“开关”，可以控制乳腺癌对PD-1免疫疗法的抵抗性和癌细胞转移的能力。未来针对这个“开关”，有望通过药物帮助现有疗法提升疗效，降低癌症转移风险！
1.目前，诸如胰腺癌、乳腺癌等“冷肿瘤”，对PD-1等免疫药物反应很差，如何让“冷肿瘤”解冻，是一项有潜力大幅推进免疫治疗适用范围、改善患者预后的重点工作。
2.美国的研究人员找到了乳腺癌一个重要的“开关”ENPP1，未来开发出针对这个“开关”的药物，有望减缓乳腺癌乃至其他“冷肿瘤”的进展速度，改善免疫治疗效果，降低癌症转移风险。
近日，来自美国斯坦福大学和美国非营利性机构Arc研究所的一项新研究显示，一种名为ENPP1的癌症关键“开关”，可以控制乳腺癌对免疫疗法的抵抗性和癌细胞转移的能力。
近年来，尽管PD-1等免疫治疗在许多癌症方面表现出巨大的潜力，但在乳腺癌方面，依然有80%的患者无法通过免疫治疗得到明显收益。而且即便一部分患者对免疫治疗起初有反应，但蕞终仍然会出现转移扩散。
斯坦福大学和Arc研究所的核心研究员、生物化学副教授李凌音领导的研究团队发现，名为ENPP1的蛋白质，与肿瘤对免疫疗法的抵抗性和随后的转移扩散有关。该研究于2023年12月20日发表在了《美国国家科学院院刊》上。
研究结果显示，ENPP1是由癌细胞和肿瘤周围健康细胞产生，高水平的ENPP1，与癌症更强的免疫疗法抵抗性和随后的转移有关。
这项发现可能帮助科研人员开发出更有效的新型免疫疗法，帮助临床医生更好地预测患者对现有药物的反应。
诸如PD-1免疫检查点抑制剂帕博丽珠单抗（Keytruda）这类免疫药物，主要原理是可以阻断癌细胞对免疫T细胞的抑制作用，让T细胞能够识别和杀死癌细胞。但想要做到这一点，需要T细胞能够渗透到肿瘤之中。
像黑色素瘤、肺癌之类的肿瘤，免疫药物可以相对容易地帮助T细胞实现这一点，很多患者能从中受益。这类肿瘤也被称为“热肿瘤”。
然而，诸如乳腺癌、胰腺癌等T细胞很难浸润的肿瘤，属于“冷肿瘤”，因此免疫治疗往往效果很不好。
为了解冻“冷肿瘤”，李凌音决定使用一种叫做cGAMP的分子，这种分子可以通过一种名为STING的通路激活免疫反应，让“冷肿瘤”变热。
然而，李凌音发现，当cGAMP分子被输送到细胞外时，还没来得及触发免疫反应，会遇到一个巨大的“拦路虎”——名为ENPP1的蛋白质，会将cGAMP分子分解掉，从而继续维持“冷肿瘤”的状态。
在许多癌症当中，ENPP1的高水平往往与患者不良预后相关，但与此同时，该蛋白也在人体内执行多种功能。所以李凌音希望搞清楚，ENPP1在癌症中所扮演的角色到底是什么。
李凌音之后开始与旧金山大学的两位教授合作，在乳腺癌临床试验I-SPY 2中观察患者的ENPP1水平对她们使用PD-1药物帕博丽珠单抗的影响。
结果令人震惊：ENPP1水平高的患者对帕博丽珠单抗治疗的反应较差，且转移的可能性更高；相反，ENPP1水平低的患者对免疫治疗反应较好，且没有出现转移。
因此，ENPP1似乎能够预测患者对免疫疗法的反应和转移风险！
研究人员因此判断，ENPP1的水平不仅在原发性肿瘤中至关重要，而且在癌症转移中也发挥了关键作用。
“借助我们实验室开发的蕞精密的分子手术刀，我很开心弄清楚了ENPP1是如何对患者的临床结果产生如此戏剧性的影响，”生物化学博士生、Arc研究所研究员和该论文的主要作者Songnan Wang说。
在一系列小鼠研究中，Wang博士证明了通过完全去除ENPP1蛋白，或者仅消除其对正常细胞和癌细胞中分解cGAMP的能力，产生了完全相同的结果：肿瘤生长减缓，转移也减少了。研究团队至此找到了一个能够影响肿瘤进展和复发风险的重要“开关”。
“为了阻止如水流一样遍布人体全身的免疫系统检测到它们，癌细胞们需要在水流源头建立一个堤坝，阻止免疫细胞之间的信号传输，” 李凌音说。“我们已经证明ENPP1就像是瀑布（水流源头）之巅建造的一座大坝。”
这意味着，临床医生可以利用患者的ENPP1的水平，更好地确定乳腺癌患者的治疗方案；这也意味着使用药物破坏ENPP1这座“大坝”，可能帮助现有疗法变得更有效，降低患者转移风险。目前，已经有几种ENPP1抑制剂正在进行临床开发。
虽然这项研究侧重于乳腺癌，但李凌音认为ENPP1在其他类型的“冷肿瘤”中，同样也发挥着关键作用。
“我希望能借此研究，带动治疗癌症的临床医生——包括肺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌等多种癌症的医生，来共同研究ENPP1这个新靶点在患者诊疗中的作用。”李凌音说。
https://medicalxpress.com/news/2023-12-uncover-onoff-breast-cancer-metastasis.html
