突破CDK4/6耐药！新型RSK抑制剂PMD-026为晚期乳腺癌带来新希望

在与癌症抗争的道路上，每一次医学突破都点燃了患者与家庭的希望。对于晚期乳腺癌患者，尤其是激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为标准方案。然而，如同所有药物一样，耐药性的出现是患者面临的巨大挑战。当药物不再起效，我们该何去何从？

最新研究显示，一种名为PMD-026的在研药物，作为全球首个RSK抑制剂，正为克服CDK4/6抑制剂耐药的晚期乳腺癌带来了突破性的可能。它以独特的机制，靶向肿瘤生长的关键节点，有望重新点燃患者的生命之光。

MedFind深知，医疗信息的“边界”和“时差”常常成为患者获取“救命稻草”的阻碍。因此，我们致力于汇聚全球最新抗癌资讯、诊疗指南和前沿药物信息，帮助您和家人精准把握每一个治疗机会。今天，我们将带您深入了解PMD-026这一创新疗法，以及它如何有望改变乳腺癌的治疗格局。

什么是RSK？为什么它是乳腺癌治疗的新靶点？

在细胞内部，存在着一个复杂精密的信号网络，调控着细胞的生长、分裂与存亡。RSK（Ribosomal S6 Kinase，核糖体S6激酶）家族成员就是这个网络中的一个重要“交通枢纽”或“信号放大器”。它位于PI3K和ERK-MAPK这两条关键信号通路的交汇点，而这两条通路都与细胞的增殖密切相关。

Banner MD Anderson癌症中心的乳腺肿瘤内科医生Hung Khong博士指出：“有数据显示，RSK高表达的乳腺癌患者，其生存率相比RSK低表达的患者要差。我们希望将重心放在预后较差的这部分人群身上。”

当细胞内RSK表达过高时，它会像一个被“踩死油门”的引擎，显著加速细胞的增殖和生存率。更糟糕的是，RSK还被发现参与DNA损伤修复（DDR）通路，这意味着它可能帮助癌细胞修复损伤，从而逃脱化疗或放疗的打击。既往研究显示，约70%的乳腺肿瘤会高表达RSK2，这与该疾病的不良预后显著相关。

不仅如此，RSK家族的成员（RSK1至RSK4）还被证实与乳腺癌对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂产生耐药性有关。它通过促进细胞周期从G1/S期（细胞准备分裂的阶段）向G2/M期（细胞分裂阶段）进展，从而绕过细胞周期的“检查点”，让癌细胞肆无忌惮地分裂。

因此，靶向抑制RSK，就如同关闭了这个加速癌细胞生长和产生耐药性的“总开关”。PMD-026作为一种口服小分子药物，通过抑制RSK，能够降低雌激素受体（ER）的转录活性，从而限制细胞增殖和生长，并潜在地抑制DNA损伤修复。在临床前模型中，PMD-026已被证明能阻止CDK4/6抑制剂耐药细胞的G2/M期进展，并有效阻断肿瘤生长。

Khong博士还指出，在ER阳性癌细胞中，PMD-026与抗雌激素分子联合使用时，在抑制细胞生长和增殖方面显示出协同效应。一项针对ESR1野生型、激素受体阳性MCF-7细胞系的研究表明，在氟维司群（芙仕得, Fulvestrant）中加入PMD-026，能使ERa转录降低84%。这些发现进一步支持了PMD-026联合氟维司群有望成为克服转移性乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药的有效策略。

Dauntless-1研究：PMD-026的初步探索与疗效

PMD-026的研发之路始于Dauntless-1临床试验（NCT04115306），这项研究旨在评估其在晚期乳腺癌患者中的安全性和有效性。

Dauntless-1研究设计概览

Dauntless-1试验的1期部分是一项单臂、开放标签的“首次人体”研究，主要招募了患有转移性三阴性乳腺癌（TNBC），且在接受标准治疗后疾病进展的患者。1期研究的主要终点是评估药物的安全性，次要终点包括临床活性、药代动力学（PK）以及相关生物标志物分析。

在剂量探索阶段，研究人员通过逐步提高剂量，最终确定了PMD-026的推荐2期剂量（RP2D）为每日两次口服200毫克。在剂量扩展阶段，患者以RP2D接受PMD-026单药治疗，每21天为一个周期。

安全性和耐受性：PMD-026的副作用管理

对于新药而言，安全性是所有患者和医生最关心的问题。Dauntless-1的1期研究结果令人鼓舞，没有报告4级治疗相关不良事件（TRAEs），这表明PMD-026具有良好的安全性特征。在接受了25毫克至300毫克不同剂量（包括RP2D）治疗的41名经过多线治疗的转移性乳腺癌患者中，最常见的3级TRAEs包括：

• 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高（分别为7%和12%）：这些指标升高表明肝功能可能受到影响，但通过剂量调整后均恢复正常。
• 疲劳（7%）：这是许多抗癌药物常见的副作用，通常可以通过休息和适当管理来改善。
• 淋巴细胞计数下降（5%）：白细胞中的淋巴细胞减少，可能影响免疫功能。
• 脱水（2%）：身体水分不足。

MedFind专家提示：居家副作用管理建议

• 肝功能异常（AST/ALT升高）：
• 及时沟通：一旦出现疲劳加重、食欲不振、皮肤或眼睛发黄、尿液颜色变深等症状，应立即告知医生。
• 定期监测：严格按照医嘱进行肝功能检查，不自行停药或调整剂量。
• 饮食调整：避免油炸、辛辣、高脂肪食物，选择清淡、易消化的饮食；戒烟戒酒，避免服用未经医生允许的保健品或药物，以免增加肝脏负担。
• 充分休息：保证充足睡眠，避免过度劳累。
• 疲劳：
• 计划休息：在一天中安排短暂的休息时间，但避免长时间卧床，适度活动有助于缓解疲劳。
• 均衡饮食：摄入足够的蛋白质、维生素和矿物质，保持血糖稳定。
• 温和运动：如散步、瑜伽等，有助于提高精力和改善情绪。
• 心理支持：与家人、朋友或支持团体交流，分享感受，减轻心理压力。
• 脱水：
• 足量饮水：少量多次饮用白水、稀释的果汁或淡盐水，确保每天摄入足够液体。
• 避免利尿饮品：如咖啡、浓茶和酒精。
• 补充电解质：在医生指导下，可适量补充电解质饮料。

疗效数据：谁能从PMD-026中获益？

在1期研究中，对30名可评估肿瘤反应的患者进行分析，他们平均接受过5线既往治疗，疾病控制率（DCR）达到40%，20%的患者观察到肿瘤缩小。

值得注意的是，在特定患者群体中，PMD-026展现出更优异的疗效。在原发性三阴性乳腺癌（de novo TNBC）且RSK2高表达（H-Score至少140）的患者中（n=10），疾病控制率高达70%，40%的患者观察到肿瘤缩小。这表明RSK2高表达可能是预测PMD-026疗效的关键生物标志物。

无进展生存期（PFS）是衡量药物有效性的重要指标，它代表了患者肿瘤不进展的时间。对于患者而言，PFS的延长意味着药物能更长时间地控制疾病，争取宝贵的生存时间。以下表格对比了不同患者群体中PMD-026带来的PFS获益：

患者特征	中位PFS（月）	风险比（HR）	95%置信区间	P值
既往治疗线数 ≤ 5线	显著延长	0.19	0.06-0.52	0.0014
既往治疗线数 > 5线	较短	–	–	–
既往治疗线数 ≤ 5线 & RSK2 H-Score ≥ 140	4.3	0.12	0.02-0.06	0.0075
既往治疗线数 ≤ 5线 & RSK2低表达	1.3	–	–	–
既往治疗线数 > 5线 & RSK2 H-Score ≥ 180	4.8	0.07	0.02-0.36	0.0012
既往治疗线数 > 5线 & RSK2低表达	1.3	–	–	–

从数据中我们可以清晰地看到，对于既往治疗线数较少（≤5线）的患者，尤其是那些RSK2高表达的患者，PMD-026带来的PFS获益尤为显著。例如，既往治疗线数≤5线且RSK2 H-Score ≥ 140的患者，中位PFS达到了4.3个月，而RSK2低表达的患者仅为1.3个月。这意味着，如果能早期识别并使用PMD-026，患者获得更长时间疾病控制的可能性更大。

从三阴性到激素受体阳性：PMD-026适应症的演变

尽管1期研究主要关注三阴性乳腺癌（TNBC）患者，但由于临床前数据中观察到PMD-026与选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群具有协同作用，研究团队决定将后续的2期研究重点转向ESR1野生型、激素受体阳性（HR+）乳腺癌。Khong博士解释说：“这就是我们现在正在进行2期研究的原因，因为1期研究在高RSK2人群中显示出获益。”

Dauntless-1研究：PMD-026联合氟维司群的2a期进展

Dauntless-1试验的2a期部分进一步探索了PMD-026在特定乳腺癌患者中的疗效和安全性。

2a期研究设计与患者入组标准

这项单臂研究正在招募患有RSK2阳性、激素受体阳性、HER2阴性、ESR1野生型局部晚期或转移性乳腺癌的患者。这些患者必须不适合根治性手术、放疗或全身治疗，并且必须符合接受内分泌治疗的条件。更重要的是，他们需要经历过至少一线转移性乳腺癌内分泌治疗，或在辅助内分泌治疗期间疾病复发，并且已在局部晚期或转移性阶段接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后疾病进展。

在2a期研究中，患者将接受PMD-026联合氟维司群的治疗。主要终点仍然是安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学和抗肿瘤活性，以及总生存期（OS）、QT间期和PMD-026的血药浓度等。

剂量调整与初步疗效信号

在2a期研究的早期阶段，研究团队发现，以1期推荐的200毫克每日两次剂量给药时，两名可评估患者均出现了3级AST和ALT升高，以及3级斑丘疹。为了优化患者的安全性，研究团队迅速调整了方案，将PMD-026的起始剂量降低至100毫克，每日两次。在这一新剂量下，6名可评估患者中仅有1名出现3级斑丘疹，显著降低了肝功能异常的发生率。药代动力学结果也支持了这一调整，即使是100毫克剂量，PMD-026的血浆水平仍然能达到与氟维司群协同作用所需的浓度。

初步的疗效结果显示，在2a期患者群体中，PMD-026联合氟维司群展现出早期且持久的抗肿瘤活性。部分患者的治疗持续时间甚至超过了氟维司群单药治疗的历史中位PFS（2.35个月）。这意味着，这种创新组合疗法有望为那些对现有治疗耐药的患者带来更长的疾病控制时间，从而改善他们的生活质量和生存预后。

为什么聚焦ESR1野生型乳腺癌？

Khong博士解释说，目前对于ESR1突变的乳腺癌患者，已经有口服选择性雌激素受体降解剂（oral SERD），例如艾拉司群（Elacestrant）获批上市，为这部分患者提供了新的治疗选择。然而，对于ESR1野生型的患者，（即编码ER的基因没有突变），治疗选择相对有限。

“ESR1突变仅在约40%的患者中发现，而其余60%的患者都是ESR1野生型，”Khong博士指出，“这意味着ESR1野生型乳腺癌患者群体更为庞大，但却缺乏有效的靶向治疗方案。因此，PMD-026未来的开发将主要聚焦于这部分存在巨大未满足临床需求的患者。”

RSK抑制剂的广阔前景：乳腺癌之外的探索

RSK抑制剂的潜力并非仅限于乳腺癌。临床前的研究也已在人类B细胞淋巴瘤细胞系中证实了RSK抑制剂在不同亚型B细胞淋巴瘤中的治疗潜力。研究发现，阻断关键激酶PDPK1能够导致B细胞淋巴瘤细胞的细胞周期停滞、生长抑制和凋亡。而RSK2正是PDPK1的几个主要下游治疗靶点之一，作为下游效应器促进细胞存活和增殖。

基于这些发现，研究人员还评估了RSK/AKT/S6K抑制剂TAS0612的活性。结果表明，TAS0612在8种B细胞淋巴瘤细胞系以及25种患者来源的B淋巴瘤细胞中均具有抗淋巴瘤活性。该药物能够下调mTOR和MYC靶基因，并诱导肿瘤抑制蛋白TP53INP1的表达。这些综合结果支持了同时靶向RSK2/AKT/S6K作为一种新型治疗策略，尤其通过TAS0612的未来临床开发，有望用于B细胞淋巴瘤的治疗。

Khong博士总结道：“我们以前从未有过RSK抑制剂。因此，看到任何新事物都令人兴奋。对于患者来说，任何新药物都能为他们提供更多的治疗选择，并有望延长他们的生存期，改善他们的生活质量。”

MedFind：全球抗癌智慧，触手可及的希望

PMD-026作为一种全新的RSK抑制剂，正为CDK4/6抑制剂耐药的晚期乳腺癌患者带来突破性的治疗希望。它独特的靶向机制和初步积极的临床数据，预示着未来乳腺癌治疗可能迎来新的篇章，特别是对于那些ESR1野生型且RSK2高表达的患者。

MedFind始终与全球抗癌前沿同步，致力于将最新、最权威的抗癌信息送到您的手中。我们深知，面对复杂多变的病情和不断更新的治疗方案，患者和家属需要专业、及时、可信赖的指引。

我们能为您做什么？

• 抗癌药品跨境直邮：当像PMD-026这样的创新药物尚未在中国大陆获批上市时，MedFind能协助您了解并获取海外合规的治疗方案和前沿药物，打破地域限制，让生命不等待。
• 全球抗癌资讯与诊疗指南：我们汇聚全球最新抗癌资讯、权威诊疗指南和前沿药物信息，帮助您全面了解疾病，掌握治疗主动权。
• AI辅助问诊与治疗方案解读：通过AI智能系统，我们能够为您解读晦涩的医学报告和治疗方案，提供个性化的疑问解答，让您在治疗决策中更有信心。

生命可贵，不容等待。MedFind愿成为您抗癌路上的坚实后盾，携手应对挑战，共同迎接希望。

参考文献：

1. Spirrison AN, Lannigan DA. RSK1 and RSK2 as therapeutic targets: an up-to-date snapshot of emerging data. Expert Opin Ther Targets. 2024;28(12):1047-1059. doi:10.1080/14728222.2024.2433123

2. Khong HT, Beeram M, Wesolowski R, et al. Dauntless-1: a phase 2 clinical trial to evaluate PMD-026, a first-in-class pan-RSK inhibitor, combined with fulvestrant to overcome resistance to CDK4/6 inhibitors in advanced or metastatic HR+/HER2- breast cancer. Presented at: 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium. December 6-10, 2022. San Antonio, Texas. Abstract PS1-08-15.

3. Clark DE, Poteet-Smith CE, Smith JA, Lannigan DA. Rsk2 allosterically activates estrogen receptor alpha by docking to the hormone-binding domain. EMBO J. 2001;20(13):3484-94. doi:10.1093/emboj/20.13.3484

4. Beeram M, Chalasani P, Wang JS, et al. First-in-human phase 1/1b expansion of PMD-026, an oral RSK inhibitor, in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):e13043. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e13043

5. Wang JS, Beeram M, Chalasani P, et al. High levels of RSK2 in breast cancer patients is associated with longer PFS in patients treated with PMD-026, a first in class RSK inhibitor. Presented at: 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium. December 9-12, 2025. San Antonio, Texas. Abstract P4-01-16.

6. Phase 1/1b/2 study of oral PMD-026 in patients with metastatic breast cancer (Dauntless-1). ClinicalTrials.gov. Updated January 21, 2026. Accessed March 13, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04115306

7. Katsuragawa-Taminishi Y, Mizutani S, Kawaji-Kanayama Y, et al. Triple targeting of RSK, AKT, and S6K as pivotal downstream effectors of PDPK1 by TAS0612 in B-cell lymphomas. Cancer Sci. 2023;114(12):4691-4705. doi:10.1111/cas.15995