结直肠癌，作为全球常见的恶性肿瘤之一，其治疗面临的最大挑战之一就是肿瘤的转移。当癌细胞从原发部位扩散到身体的其他器官时，不仅会大大增加治疗难度，也是导致患者死亡的主要原因。长期以来，科学家们一直在努力探寻肿瘤细胞是如何获得这种“远走高飞”的能力，尤其是它们如何在离开原发肿瘤的“庇护所”后，仍然能独立生存并不断扩张。近日，中山大学李宁宁、姜友恒、王涛课题组在国际著名期刊《Molecular Cancer》上发表了一项突破性研究，揭示了结直肠癌转移过程中一个此前未被充分认识的关键机制——GREM1-ACVR1C轴，并成功设计出一种有望阻断这一进程的**干扰多肽**。这项研究不仅为我们理解肿瘤转移提供了全新的视角，更重要的是，为靶向治疗结直肠癌转移带来了新的希望和潜在干预靶点，对于焦虑的患者和家属来说，无疑是抗癌路上的一束光芒。
结直肠癌：一个隐形的杀手，转移是生命的最大威胁
结直肠癌（CRC）是指发生在结肠和直肠部位的恶性肿瘤，它在全球范围内的发病率和死亡率都居高不下。早期结直肠癌通过手术切除通常能获得较好的治疗效果，但一旦进入晚期，特别是出现远处转移，治疗难度就会急剧增加，患者的生存率也随之大幅下降。数据显示，大约有20%的结直肠癌患者在初诊时就已发现转移，而另有30%-50%的患者在治疗后会发生转移。肝脏、肺部是结直肠癌最常见的转移部位。可以说，肿瘤转移是结直肠癌患者面临的“头号大敌”，也是导致大部分患者死亡的直接原因。因此，深入了解肿瘤转移的机制，并找到有效抑制转移的方法，是当前癌症研究领域最紧迫的任务之一。
肿瘤转移的“独立宣言”：癌细胞如何实现“信号自主”？
要理解中山大学团队的这项发现，我们首先需要了解肿瘤细胞在转移过程中面临的一个核心挑战：如何摆脱对原发微环境的依赖，实现“信号自主性”。想象一下，肿瘤细胞在原发灶就像在“家”里一样，周围有丰富的血管、营养物质和各种细胞因子（如生长因子、细胞信号分子）的持续支持，这些都构成了所谓的“肿瘤微环境（TME）”。肿瘤细胞在这种环境下可以肆无忌惮地增殖和生长。然而，当一部分癌细胞脱离原发灶，进入血液或淋巴系统，并试图在远离原发部位的器官（如肝脏、肺部）定植时，它们就失去了来自“家”的持续支持。在这种全新的、陌生的环境中，如果肿瘤细胞仍然完全依赖外部信号，它们将很难存活并形成新的病灶。因此，能够独立维持其生长和迁移信号的能力——即“信号自主性”，是转移性肿瘤细胞能否成功远距离播散并定植的关键。
在这种“独立宣言”的背后，一个关键的生物学过程是“上皮-间质转化（EMT）”。简单来说，EMT是癌细胞获得更强迁移和侵袭能力的重要途径。上皮细胞通常排列紧密，黏附性强，不易移动；而间质细胞则具有较强的运动能力和侵袭性。EMT过程使得肿瘤上皮细胞“蜕变”成类似间质细胞的状态，变得松散、灵活，能够穿透组织屏障，进入血管，并最终在远处器官形成新的肿瘤。因此，揭示肿瘤细胞如何获得并维持信号自主性以驱动EMT，是攻克肿瘤转移的关键。
揭秘幕后推手：GREM1-ACVR1C轴如何驱动结直肠癌转移
GREM1：从“配角”到“主角”的转变
在之前的研究中，人们发现一种名为**GREM1**的蛋白质在结直肠癌进展中扮演重要角色。它通常由肿瘤微环境中的一种特殊细胞——癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌，以“旁分泌”的方式（即由邻近细胞分泌并作用于肿瘤细胞）促进肿瘤的生长和侵袭。它就像一个“配角”，在肿瘤发展早期提供外部支持。
然而，中山大学研究团队通过分析临床样本和单细胞测序数据，发现了一个令人惊讶的“时空转换”现象：在结直肠癌的早期阶段，GREM1确实主要局限于间质细胞（如CAFs）。但是，在晚期转移阶段，肿瘤上皮细胞本身也开始异常高表达GREM1。这种从“基质分泌”到“上皮异位表达”的关键转变，与患者的预后显著恶化密切相关。这提示我们，GREM1在肿瘤进展过程中可能已经从一个外部的“配角”变成了肿瘤细胞内部的“主角”。
ACVR1C：GREM1的“新搭档”
那么，当肿瘤细胞自身开始大量产生GREM1时，它是如何发挥作用的呢？研究团队通过精密的质谱分析，鉴定出**ACVR1C**（也称为ALK7）是GREM1在肿瘤细胞上的一个新型特异性受体。这意味着GREM1找到了一个新的“搭档”来传递信号。进一步的实验表明，GREM1与ACVR1C的结合亲和力极高，甚至比ACVR1C的经典配体Activin B还要高出12倍以上，这有力地证明了GREM1是ACVR1C的优势配体。
更有意思的是，尽管传统上GREM1被认为是一种BMP（骨形态发生蛋白）抑制剂，但该研究发现，当GREM1与ACVR1C结合后，它并不依赖BMP抑制功能。相反，它会激活一条名为SMAD2/3的信号轴。这条信号轴的激活，就像启动了一个“多米诺骨牌效应”，不仅会诱导上皮-间质转化（EMT）的关键转录因子SNAI1的表达，促使肿瘤细胞获得更强的迁移和侵袭能力，更关键的是，它还会反过来促进肿瘤细胞自身GREM1基因的转录，从而产生更多的GREM1。
“自我强化”的恶性循环：自分泌回路的形成
这就是整个机制中最具突破性的发现：GREM1结合ACVR1C后，不仅诱导了EMT，还启动了肿瘤细胞内部的“自我强化”机制，形成了一个自我维持的“自分泌环路”。想象一下，肿瘤细胞自己生产GREM1，然后GREM1又结合细胞表面的ACVR1C受体，激活SMAD2/3信号轴，SMAD2/3又反过来促进细胞生产更多的GREM1……这是一个恶性循环，就像一个永不停歇的发动机。一旦这个环路形成，肿瘤细胞就不再需要来自外部微环境的GREM1信号了。它们可以完全依靠自身的“内循环”，持续不断地驱动EMT和远处转移，从而彻底摆脱对原发微环境的依赖，真正实现信号自主性，完成远端定植，形成新的转移灶。
突破性的治疗前景：精准靶向GREM1-ACVR1C轴
传统策略的挑战：副作用风险
既然GREM1在肿瘤转移中如此重要，那我们直接阻断它不就行了吗？事实并非如此简单。GREM1不仅仅参与肿瘤进展，它在肠道稳态、骨髓造血等正常的生理过程中也发挥着不可或缺的作用。如果采用广谱的单克隆抗体等方法来全面中和GREM1，可能会带来严重的系统性副作用，影响身体的正常功能。这就好比我们想关掉一个房间的灯（肿瘤转移），但总开关却控制着整个房子的照明（正常生理功能）。
“干扰多肽”：精准拆解致癌回路的新希望
面对这一挑战，研究团队展现了卓越的智慧和创新能力。他们没有选择全面抑制GREM1，而是将目光投向了精准“拆解”其致癌信号回路的关键环节——GREM1与ACVR1C的结合。他们自主设计了一种小分子肽，命名为“**干扰多肽**”（ACVR1C peptide）。这种多肽就像一把“精准的钥匙”，能够竞争性地结合GREM1，阻止GREM1与ACVR1C结合。用通俗的话说，它堵住了GREM1与ACVR1C“握手”的通道，从而切断了后续的一系列恶性循环。
在体内模型实验中，通过静脉注射这种**干扰多肽**，研究团队观察到其能显著抑制结直肠癌向肝脏的转移。这意味着，这种多肽具有良好的临床转化潜力，有望成为未来靶向转移性结直肠癌的新型治疗药物。这项策略的优势在于其高度的选择性，它不影响GREM1在正常生理过程中的作用，只针对性地阻断了肿瘤细胞内部的“恶性循环”，从而有望减少潜在的副作用，提高治疗的精准性和安全性。
结语：MedFind助力，开启抗癌新篇章
中山大学团队的这项研究，犹如在迷雾中点亮了一盏明灯，它不仅深刻揭示了结直肠癌转移过程中肿瘤细胞如何从“旁分泌依赖”转变为“信号自主”的关键机制，更重要的是，它为我们指明了一个全新的、极具前景的治疗靶点——GREM1-ACVR1C轴。通过精准设计**干扰多肽**来阻断这一轴，有望有效抑制肿瘤转移，为晚期结直肠癌患者带来生的希望。
这项成果是基础研究向临床转化迈出的重要一步，我们期待未来能有更多相关研究，推动这一创新理念最终惠及广大癌症患者。在抗癌的漫漫征程中，信息就是力量，希望就是方向。MedFind作为癌症患者的信息共享平台，始终致力于为患者和家属提供最新、最全面、最易懂的抗癌资讯、药物信息，并协助构建可靠的抗癌药品跨境直邮渠道。我们深知每位患者和家庭的焦虑与不易，因此，我们持续关注全球前沿的抗癌研究进展，如本研究中所提及的新机制和新疗法，努力将其转化为对患者有实际价值的知识。未来，随着更多创新靶向药物的问世，我们也将通过AI辅助问诊等服务，帮助您更清晰地了解自身的病情和潜在的治疗方案。如果您对最新的抗癌药物或治疗方案有任何疑问，或希望获取专业的咨询和支持，欢迎随时访问MedFind平台，让我们与您携手，共同面对挑战，开启抗癌新篇章。
