肝内胆管癌（iCCA）治疗新希望：局部、靶向、免疫联合方案全解析与用药指南

肝内胆管癌（iCCA）是一种凶险的恶性肿瘤，其高侵袭性、早期症状不明显以及治疗难度大，让无数患者和家庭感到焦虑与无助。然而，医学的进步从未止步，在过去的几年中，针对iCCA的治疗策略取得了令人鼓舞的新突破。从传统的局部治疗到前沿的靶向疗法和免疫治疗，医生们正不断探索更有效、更个性化的治疗方案，尤其是将这些不同的治疗手段巧妙结合，以期达到1+1>2的抗癌效果。

本篇文章旨在为您和家人提供一份全面、深入且易懂的肝内胆管癌治疗指南。我们将详细解读目前主流的局部治疗、靶向治疗、免疫治疗，以及备受瞩目的联合治疗方案。通过深入浅出的方式，我们希望帮助您理解这些治疗背后的科学原理、临床效果以及可能的副作用，让您在面对复杂的医学信息时不再迷茫，对治疗选择有更清晰的认知。同时，作为致力于分享最新抗癌资讯并帮助患者获取全球优质药物的平台MedFind，我们也将为您指引获取创新疗法的可靠途径。

肝内胆管癌（iCCA）：不可忽视的“隐形杀手”

什么是肝内胆管癌？为何如此凶险？

肝内胆管癌（iCCA）起源于肝脏内部的胆管上皮细胞，是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝脏恶性肿瘤，占所有原发性肝癌的10%~15%，在所有消化道肿瘤中也占到3%的比例。它的名字听起来可能不如肝癌那样广为人知，但其侵袭力之强、预后之差却令人警惕，患者的5年存活率甚至低于5%。

iCCA之所以被称为“隐形杀手”，主要有以下几个原因：

• 早期症状不明显： 许多患者在疾病早期几乎没有特异性症状，或者症状轻微，容易被误认为是其他常见疾病。这导致大多数患者在确诊时，肿瘤往往已经发展到中晚期。
• 侵袭性强： iCCA肿瘤细胞具有很强的侵袭性，容易向周围组织浸润，并且早期就可能发生淋巴结转移或远处转移。
• 治疗难度大： 由于其特殊的生物学特性和发现时往往已是晚期，使得根治性手术切除的机会较少，且即使手术后，复发率也相对较高。

全球范围内iCCA的发病率呈明显上升趋势，尤其在亚洲人群中更为突出。导致iCCA发生的高危因素包括吸烟、超重、肝硬化、胆囊结石和胆管结石。此外，一些特殊的生活习惯和地域因素也可能诱发该病，例如城市居民偏好食用鱼生（生鱼片），以及山区寄生虫感染的高发率，都与胆道恶性肿瘤的发生密切相关。

iCCA诊断与治疗面临的挑战

目前，手术切除仍是唯一可能治愈iCCA的方法。然而，现实是残酷的，只有20%~30%的iCCA患者有机会进行根治性手术切除。即使是这些幸运的患者，其5年生存率也仅为20%~35%，并且大多数患者在术后仍会面临复发。统计数据显示，iCCA根治性切除术后，切缘复发率为24%，肝内复发率为29%，而肝外复发率更是高达47%。

由于iCCA早期缺乏特异性临床症状，大多数患者在确诊时已经处于中晚期，错过了最佳的手术时机。对于这些无法进行根治性切除的iCCA患者，介入治疗（一种直接作用于肿瘤的局部治疗方式）和系统治疗（通过血液循环作用于全身的治疗方式）就显得尤为重要，它们是延长患者生命、改善生活质量的关键。

iCCA治疗的“三驾马车”：局部、靶向与免疫

面对iCCA的挑战，医学界从未放弃努力。近年来，随着多学科综合治疗理念的深入，以及新药研发的不断突破，针对iCCA的治疗手段日益丰富。主要策略可以概括为“三驾马车”：局部治疗、靶向治疗和免疫治疗。这些治疗方法各有侧重，也正在被探索联合应用，以期达到更优的治疗效果。

局部治疗：精准打击肿瘤巢穴

对于无法手术切除但病灶局限于肝脏的iCCA患者，局部治疗是一种重要的选择。它通过直接作用于肝脏内的肿瘤病灶，力求最大限度地杀灭癌细胞，同时减少对全身的副作用。常见的局部治疗手段包括消融、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、放射性栓塞（TARE）以及经导管肝动脉灌注化疗（HAIC）等。

经导管动脉化疗栓塞（TACE）：饿死癌细胞，毒杀癌细胞

想象一下，癌细胞就像一片需要血液和营养才能生存的“恶土”。TACE治疗的目标，就是切断这片“恶土”的补给线，并投放“毒药”直接杀死它们。TACE是针对肝癌常用的介入治疗方法，其原理是通过股动脉将一根细导管插入肝动脉，然后将化疗药物（如顺铂、多柔比星等）与碘化油乳剂混合，精准地注入到肿瘤的供血动脉中。碘化油能携带化疗药物在肿瘤内停留更长时间，发挥局部化疗作用。随后，医生会使用微球、明胶海绵或聚乙烯醇颗粒等栓塞剂，阻断肿瘤的血供，使得癌细胞因缺乏血液和营养而“饿死”。

TACE根据给药方式分为传统cTACE和载药微球D-TACE。

• 传统cTACE： 效果相对较好，既往报道其治疗不可切除iCCA（uiCCA）的客观缓解率（ORR）为10%～50%，中位总生存期（mOS）为12～20个月。常见的副作用是肝酶升高和栓塞后综合征（发热、腹痛、恶心等），但严重死亡事件较少，主要是急性肝功能不全、感染和消化道出血。
• 载药微球D-TACE： 是一种更先进的TACE。它使用特殊的载药微球作为载体，这些微球可以吸附化疗药物并将其缓慢释放到肿瘤区域，实现更长时间、更高浓度的药物作用，同时栓塞效果也更好。在肝细胞癌（HCC）中，D-TACE已被证实比cTACE应答率更高，毒性相当或更低。一项针对uiCCA的前瞻性研究显示，伊立替康载药微球D-TACE的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为3.9个月和11.7个月，优于cTACE的1.8个月和5.7个月。另一项研究也证实D-TACE在1个月和3个月的ORR以及中位PFS均优于cTACE（8.0个月 vs 3.0个月），但OS无显著差异（12.5个月 vs 9.0个月）。这意味着D-TACE能更好地控制疾病进展，但对延长生命的作用尚需更多研究。医生会根据患者的肝功能储备、肿瘤负荷和身体耐受性来综合评估，选择最合适的TACE类型。

放射性栓塞（TARE）：用“核弹”精准爆破肿瘤

TARE，也称为选择性内放射治疗，是一种通过精准的放射性打击来杀灭肿瘤细胞的局部治疗方式。与TACE类似，TARE也是通过导管将治疗药物送达肿瘤供血动脉。不同的是，TARE注入的是含有放射性同位素钇-90（90Y）标记的微球。这些微球非常微小，能够深入到肿瘤内部，并在肿瘤区域释放高能量β射线，从而对肿瘤细胞进行精确的“核打击”，最大程度地杀灭肿瘤，同时尽量减少对周围正常肝组织的损伤。

与D-TACE使用的微球相比，90Y微球数量更少、体积更小，因此栓塞负荷较低，能更深入地渗透到肿瘤组织中。在过去的十年里，90Y TARE已成为治疗uiCCA的一种日益流行的局部治疗方式。一项涵盖921例患者的系统综述和荟萃分析报告显示，TARE术后中位PFS为7.8个月，OS为12.7个月，疾病控制率（DCR）高达82.3%，甚至有11%的患者获得了转化切除的机会（即通过TARE使肿瘤缩小，从而有机会进行手术切除）。这些数据表明，TARE在uiCCA患者中能够稳定有效地控制疾病，并带来生存获益。

经导管肝动脉灌注化疗（HAIC）：高浓度化疗直达病灶

HAIC是一种通过导管持续将化疗药物高浓度输注到肝动脉的治疗方式。它的优势在于能够将高剂量的化疗药物直接送达肝内肿瘤，使得肿瘤局部药物浓度远高于全身静脉化疗，从而增强抗肿瘤效果。同时，肝脏本身的代谢功能可以降低药物的全身毒性，减少全身副作用。这对于肿瘤局限于肝脏的晚期iCCA患者尤为适用。

多项研究比较了HAIC与其他局部治疗的疗效：

• 一项荟萃分析（包含了TACE和HAIC的共38项研究，1476例患者）显示，HAIC的客观缓解率（ORR）为41.3%，中位PFS为10.1个月，中位OS为21.3个月。虽然其ORR高于TACE的6.3%，但TACE在PFS和OS数据上略有优势。
• 另一项纳入20项研究、657例患者的荟萃分析则指出，与常规TACE、载药微球TACE和90Y微球放疗栓塞相比，HAIC在肿瘤缓解率方面最高，患者总生存获益最大，但Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率也相对较多。
• 三项Ⅱ期前瞻性试验也探索了HAIC在uiCCA患者中的应用，结果显示中位OS为25.0～29.5个月，相对于全身静脉化疗，HAIC可明显改善生存时间。
• 更值得关注的是，一项回顾性研究对573例iCCA患者进行分析，发现对于有淋巴结转移的iCCA患者，接受根治性切除（mOS为19.7个月）或HAIC（mOS为18.1个月）的生存率没有显著差异，但两者均优于单纯的系统治疗（mOS为11.2个月）。这提示HAIC在特定患者群体中可能具有与手术相近的疗效。

HAIC的常见副作用包括骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少）、肝酶升高、恶心呕吐等，但这些副作用通常可通过对症治疗进行管理。

消融治疗（RFA）： “烧死”或“冻死”小肿瘤

消融治疗是一种成熟且广泛应用于原发性和继发性肝癌的局部治疗技术，主要适用于较小、数目较少的肿瘤。在CT或超声影像的精确引导下，医生会将一根特殊的消融针穿刺到肿瘤内部，通过物理（如加热或冷冻）或化学方式直接杀死肿瘤细胞。常见的消融方式包括射频消融（RFA）、微波消融和冷冻消融。

其中，RFA是治疗iCCA最早且使用最多的热消融方式。虽然目前缺乏针对iCCA消融治疗的随机对照试验，但一些前瞻性研究提供了有价值的参考：

• 一项研究评估了超声引导经皮RFA治疗iCCA的效果，结果显示10例病理确诊患者（肿瘤直径1.9～6.8 cm）在12个疗程后，总体完全坏死率为80%。其中，肿瘤直径≤3 cm组的完全坏死率高达100%，3.1～5 cm组为67%，而>5 cm组则降至50%。
• 在该研究中，有2例较大的肿瘤（4.7 cm、6.8 cm）出现了残余强化灶（即肿瘤未完全坏死），但仅有1例患者发生了胆汁瘤（一种胆汁渗漏形成的囊肿），没有出现其他严重的并发症。

这些结果提示，RFA对直径≤3 cm的iCCA可能达到根治性消融的效果，对3.1～5 cm的肿瘤疗效良好，但对于直径>5 cm的大肿瘤，其疗效可能相对有限。因此，消融治疗的选择需要根据肿瘤的大小、位置和数量进行严格评估。

系统治疗：从内部瓦解癌细胞

当iCCA发生远处转移或无法通过局部治疗完全控制时，系统治疗就成为了抗癌战役中的主力军。系统治疗的理念是药物通过血液循环遍布全身，从而杀灭或抑制全身各处的癌细胞，包括那些可能尚未被发现的微小病灶。目前，iCCA的系统治疗主要包括传统化疗、靶向治疗和免疫治疗。

传统化疗：全身战役的基石与挑战

在过去的几十年里，化疗一直是晚期胆管癌（包括iCCA）的主要系统治疗手段。常用的双联化疗方案包括吉西他滨+顺铂（GC）或吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）。然而，这些方案的疗效仍有局限性，患者的中位生存期通常不到1年。日本的一项三期临床试验提出了一种新的双联方案——吉西他滨+S-1（Gem/S-1），其疗效不劣于GC方案（中位生存期：GC为13.4个月，Gem/S-1为15.1个月）。

为了寻求更好的疗效，一些研究开始尝试三联化疗方案。例如：

• KHBO1401-MITSUBA研究： 该研究比较了GC与吉西他滨+顺铂+S-1（GCS）方案。结果显示，GCS方案显著延长了患者的中位OS（13.5个月 vs 12.6个月）、提高了PFS（7.4个月 vs 5.5个月）和ORR（41.5% vs 15.0%），并且没有明显增加严重的血液毒性。
• SWOG S1815研究： 然而，在另一项SWOG S1815研究中，虽然三联方案（GAP）在OS（14.0个月 vs 13.6个月）和PFS（7.5个月 vs 6.3个月）方面略有延长，但没有达到统计学差异，而且≥3级的血液毒性（如骨髓抑制）显著增加（60% vs 45%）。亚组分析提示，对于局部进展的患者，GAP方案下的OS和PFS有显著改善，这可能预示着该方案适用于特定人群。
• PRODIGE38AMEBICA试验： 另一项法国的PRODIGE38AMEBICA试验显示，改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）方案的mPFS（6.2个月）和mOS（11.7个月）均略低于标准GC组（7.4个月和14.3个月），但不良事件发生率相近。

总的来说，三联化疗（如GCS、GAP）在部分研究中显示出一定的生存获益，但整体疗效提升有限，且可能增加血液毒性。现有证据提示，三联化疗可能更适用于局部进展或体能状况较好的患者。

精准靶向治疗：个性化制导导弹

靶向治疗是一种革命性的抗癌方法，它不像传统化疗那样“不分敌我”，而是像“制导导弹”一样，精准地识别并攻击癌细胞特有的分子靶点，从而更有效地杀灭癌细胞，同时最大限度地保护正常细胞，减少副作用。对于iCCA，随着基因检测技术的发展，我们发现了一些可被靶向药物攻击的“弱点”。

FGFR2融合/重排：培米替尼的突破

在约10%～15%的iCCA患者中，尤其是年轻患者，存在一种名为成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的基因融合或重排。这种基因变异会导致FGFR信号通路异常激活，从而促进癌细胞的增殖、侵袭和血管生成。针对这一特定靶点，FGFR抑制剂应运而生。

培米替尼是一种非选择性FGFR抑制剂，已在临床上取得了显著的成功。根据FIGHT-202多中心单臂Ⅱ期试验的结果，在107例既往接受过治疗且携带FGFR2重排或融合的晚期iCCA患者中，培米替尼展现了优异的疗效：

• 客观缓解率（ORR）： 达到35.5%，这意味着超过三分之一的患者肿瘤明显缩小。
• 中位无进展生存期（mPFS）： 为6.9个月（最终结果为7.0个月），相比传统化疗有明显延长。
• 中位总生存期（mOS）： 达到21.1个月（最终结果为17.5个月）。值得注意的是，试验中大多数患者出现的不良事件为1～2级（轻度或中度），最常见的≥3级（重度）不良事件是低磷血症（14.3%），这是一种可以通过补充磷酸盐等方式进行管理的副作用。

这些数据使培米替尼成为FGFR2融合/重排iCCA患者的重要治疗选择。

IDH1突变：伊伐西尼的新希望

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）在西方iCCA人群中约有25%的突变率，在中国人群中相对较低。IDH1基因突变会导致其酶的功能发生改变，将α-酮戊二酸（α-KG）转化为2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG被认为是一种“致癌代谢物”，其在体内积累会引发多种表观遗传改变，从而促进肿瘤的发生发展。

伊伐西尼是一种专门针对IDH1突变的靶向药物。ClarIDHy研究是一项纳入185例对既往治疗无效的iCCA患者的多中心Ⅲ期随机对照试验。该研究比较了伊伐西尼与安慰剂的疗效，结果显示：

• PFS显著改善： 伊伐西尼组的中位PFS为2.7个月，而安慰剂组仅为1.4个月，这表明伊伐西尼能显著延缓疾病进展。
• OS获益： 虽然初步公布的OS数据在数值上有所提高，但尚未达到统计学差异（mOS：10.3个月 vs 7.5个月）。然而，在调整了安慰剂组患者后续交叉用药（即安慰剂组患者在疾病进展后也转用伊伐西尼）的影响后，伊伐西尼组的mOS优势更加明显（mOS降为5.1个月，HR显著降低）。

伊伐西尼的耐受性良好，其安全性与安慰剂组相当，常见副作用包括恶心、腹泻、疲劳和食欲下降等，通常为轻度或中度。

HER2扩增：探索中的精准疗法

人表皮生长因子受体2（HER2）扩增在iCCA中的比例相对较低，一项对304例iCCA样本的研究发现，约4.27%的患者存在HER2扩增。尽管HER2在iCCA中的表达与肝外胆管癌有所不同，但针对HER2的靶向治疗仍在积极探索中。

目前，针对HER2扩增的治疗主要借鉴了乳腺癌的成功经验，使用抗HER2药物，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。一项Ⅱ期临床研究（KCSG-HB19-14）显示，在GC方案治疗失败后，HER2阳性的晚期胆管癌患者接受曲妥珠单抗联合FOLFOX化疗，ORR为29.4%，mOS为10.7个月。另一项Ⅱ期研究（MyPathway胆道肿瘤）调查了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在既往治疗的HER2扩增晚期胆道癌患者中的疗效，总体ORR为23%，mPFS为4.0个月，mOS为10.9个月。然而，这些研究纳入的iCCA病例数量较少，未来还需要更多大规模的临床研究来证实HER2靶向治疗在iCCA中的确切疗效和适应人群。

多靶点抑制剂：仑伐替尼的广泛应用

仑伐替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它能够同时抑制多种对肿瘤生长和血管生成至关重要的受体，包括血管内皮生长因子受体1～3（VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体1～4（FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、RET和KIT。由于其广泛的靶点抑制作用，仑伐替尼已广泛应用于包括肝癌在内的多种恶性肿瘤的治疗。

然而，仑伐替尼单药用于晚期胆管癌的疗效相对有限。一项Ⅱ期单臂研究显示，仑伐替尼单药治疗晚期胆管癌（其中iCCA占6例）的ORR为11.5%，mPFS为1.64个月，mOS为7.35个月。

但仑伐替尼在联合治疗中却展现出显著的疗效提升。一项Ⅱ期临床研究评估了仑伐替尼联合托瑞帕利单抗（一种免疫检查点抑制剂）及GEMOX化疗用于晚期iCCA一线治疗的效果，结果令人振奋：

• 客观缓解率（ORR）： 高达80.0%，这意味着绝大多数患者的肿瘤显著缩小。
• 疾病控制率（DCR）： 达到93.3%。
• 中位无进展生存期（mPFS）： 为10.2个月。
• 中位总生存期（mOS）： 达到22.5个月。

值得注意的是，携带DNA损伤修复基因突变的患者对该方案的反应更佳。目前，仑伐替尼联合免疫及化疗方案的Ⅲ期验证性研究（NCT03951597）正在进行中，期待能为iCCA患者带来更多好消息。仑伐替尼的常见副作用包括高血压、疲劳、腹泻、食欲下降、体重减轻和蛋白尿等，这些副作用通常可以通过调整剂量或对症治疗进行管理。

免疫治疗：激活自身抗癌力量

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域最激动人心的突破之一。它的原理是利用患者自身的免疫系统来识别并攻击癌细胞，而不是直接杀死癌细胞。癌细胞很“狡猾”，它们会通过一些“伪装”或“信号”来逃避免疫系统的识别和攻击，其中最重要的就是PD-1/PD-L1（程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1）信号通路。免疫治疗中的免疫检查点抑制剂（ICI）就像“解除刹车”一样，阻断这条信号通路，让免疫T细胞重新“活跃”起来，恢复其对癌细胞的杀伤力。

免疫单药治疗：部分患者的持久希望

尽管ICI单药治疗胆管癌的总体疗效有限，但仍有部分患者能从中获得长期甚至持久的缓解。

• KEYNOTE-158研究： 针对104例经标准化疗后进展的晚期胆道癌患者（包括iCCA），接受帕博利珠单抗治疗的ORR为5.8%，mPFS为2.0个月，mOS为7.4个月。
• KEYNOTE-028试验： 在24例患者中，ORR为13%，mPFS为1.8个月，mOS为5.7个月。
• 纳武利尤单抗 Ⅱ期研究：ORR为11%，DCR为50%，mPFS为3.68个月，mOS为14.24个月。

值得注意的是，这些研究中约有6%～13%的患者可获得长达6个月至4年以上的长期缓解，且这种长期缓解与PD-L1表达水平无明显相关性。部分获益患者伴有DNA错配修复缺陷或较高PD-1表达。这提示，尽管免疫单药治疗仅使少数患者受益，但在特定分子亚型中显示出持久疗效，说明患者筛选在免疫治疗中至关重要。

双免疫联合与免疫联合化疗：更强的抗癌组合

为了进一步提高免疫治疗的效果，研究者们开始探索不同的联合方案。

• 双免疫联合方案： 在肝细胞癌（HCC）中，双免疫方案（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）表现出稳定的临床获益。但在iCCA中，CA209-538研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期BTC的总体ORR为23%，mPFS为2.9个月，OS为5.7个月。虽然部分PD-L1阳性患者获得了持续缓解，但总体疗效相对有限，且可能增加3级以上免疫相关不良事件（30% vs 22%）。
• 免疫联合化疗方案： 相比之下，免疫联合化疗方案在缓解率和生存获益方面表现更优，这已成为晚期iCCA一线治疗的重要突破。
  • TOPAZ-1研究： 这项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验纳入了658例晚期胆管癌患者（其中iCCA占56%），比较了度伐利尤单抗联合GC化疗与安慰剂联合GC化疗的疗效。结果显示，度伐利尤单抗联合组的mOS为12.8个月，mPFS为7.2个月，ORR为26.7%，均显著优于安慰剂组（mOS 11.5个月，mPFS 5.7个月，ORR 18.7%）。两组不良事件发生率相近，安全性良好。
  • KEYNOTE-966试验： 在另一项Ⅲ期KEYNOTE-966试验中，1069例晚期BTC患者随机接受帕博利珠单抗联合GC化疗或安慰剂联合GC化疗（其中iCCA占40%）。联合组的mOS显著延长（12.7个月 vs 10.9个月），ORR亦提高（29% vs 20%），且在iCCA亚组中获益一致，毒性安全可控。

这两项重磅研究（TOPAZ-1与KEYNOTE-966）的成果，确立了免疫联合化疗作为晚期iCCA标准一线治疗的重要地位。此外，前文提及的仑伐替尼联合托瑞帕利单抗及GEMOX治疗晚期iCCA的Ⅱ期研究，其高达80.0%的ORR和22.5个月的mOS，显示出免疫联合靶向与化疗的多模态治疗，将成为未来iCCA系统治疗的关键方向。未来，替雷利珠单抗等国产创新免疫药物，也将在这一领域发挥重要作用。

强强联合：局部治疗与靶向免疫治疗的协同作战

面对iCCA的复杂性和侵袭性，单一治疗往往难以取得持久的突破。将局部治疗的精准打击与靶向免疫治疗的全身控制相结合，发挥“1+1>2”的协同效应，正成为iCCA治疗领域最受关注和最有前景的方向。这种多模态联合治疗的理念，旨在最大限度地清除肿瘤，并激活患者自身的抗癌免疫力。

联合治疗的作用机制：为什么1+1>2？

在肝细胞癌（HCC）中，局部治疗联合全身治疗已显示出增强抗肿瘤免疫的潜力，这一机制在iCCA中也逐渐得到证实。简单来说，局部治疗和系统治疗可以相互配合，共同达到更好的抗癌效果：

• 局部治疗激活免疫： 局部治疗（如TACE、HAIC、RFA、放射治疗）并不仅仅局限于局部作用。当它们杀死肿瘤细胞时，会释放出肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs）。这些“求救信号”会激活抗原提呈细胞（APC），从而启动全身的免疫反应。例如，TACE可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，将肿瘤微环境中免疫抑制的“土壤”转化为免疫激活的“战场”。它还能减少免疫抑制因子的释放，减轻对免疫功能的抑制，并通过改变外周免疫细胞的表型，进一步激活全身的免疫反应。HAIC将高浓度的化疗药物（如吉西他滨、顺铂、奥沙利铂）输送到肝脏，这些药物也能促进肿瘤细胞释放抗原，刺激树突状细胞成熟和CD8+T细胞活化，从而增强免疫原性。
• 靶向药物改善免疫微环境： 像仑伐替尼这样的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，不仅直接抑制肿瘤生长和血管生成，还能间接改善肿瘤微环境。它们通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路，减少免疫抑制剂的分泌，并有效削弱髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制性细胞在肿瘤局部的浸润。这就像清除了免疫细胞前进道路上的障碍，让它们更容易接近和攻击癌细胞。此外，仑伐替尼抑制血管生成还能促进肿瘤血管正常化，改善免疫细胞和药物进入肿瘤组织的能力，为免疫检查点抑制剂（ICI）和化疗等药物发挥协同作用提供了有利条件。

所以，局部治疗负责“破局”，靶向治疗负责“清障”，免疫治疗则负责“出击”，三者协同作战，能够更全面、更深入地对抗iCCA。

临床研究进展：真实世界的初步证据

目前，局部治疗联合靶向免疫治疗在iCCA中的研究多以回顾性研究或前瞻性单臂研究为主，虽然缺乏大规模的III期随机对照试验，但已展现出令人鼓舞的初步疗效。

HAIC联合靶向免疫：潜力巨大的“三明治”疗法

多项回顾性研究发现，HAIC（多采用FOLFOX或GEMOX方案）联合靶向治疗（如**仑伐替尼**）与PD-1或PD-L1抑制剂（如**帕博利珠单抗**、**度伐利尤单抗**）在iCCA中均表现出较好的疗效：

• Lin等在一项三队列对照研究中发现，一线接受HAIC + 仑伐替尼 + PD-(L)1治疗（HLP组）的患者，ORR高达50%，中位PFS达30.0个月，显著优于接受系统化疗±免疫治疗的对照组（ORR仅为6%～18.4%，PFS为6.5～10.2个月）。
• Xu等通过倾向评分匹配的研究也观察到相似结果，HLP组的ORR为56.7%，中位PFS达11.17个月，中位OS达16.91个月。
• Zheng等的研究纳入152例患者，比较HAIC+靶向+PD-1联合治疗与传统系统化疗，发现三联治疗组的ORR、mPFS和mOS分别为35.5%、9.07个月和20.77个月，均优于对照组。
• 在非对照的单臂研究中也呈现类似趋势。Huang等对46例iCCA患者的回顾性研究报道，FOLFOX-HAIC联合**仑伐替尼**与PD-1抑制剂治疗的ORR达47.8%，mPFS为9.4个月，mOS达16.77个月。该研究还发现，免疫活性高（如CD8+T细胞浸润）与治疗反应呈正相关。
• Zhao等研究则显示，一线应用FOLFOX-HAIC+仑伐替尼+**度伐利尤单抗**治疗的28例患者中，ORR为39.1%，mPFS和mOS分别为11.9个月与17.9个月。

部分研究还比较了HAIC与其他局部治疗模式的联合效果。Zhang等在比较HAIC+TKI+PD-1与TACE+TKI+PD-1治疗iCCA的研究中发现，HAIC组合具有更高的ORR（48.7% vs 15.8%）与1年PFS率（61.9% vs 31.6%），提示在与TKI/免疫治疗联合时，HAIC可能优于TACE。

在安全性方面，大多数研究报道该三联方案整体耐受性良好，≥3级不良事件发生率为40%~66%，主要包括中性粒细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、乏力及恶心呕吐等，极少数患者出现免疫相关严重毒性反应。2025年美国临床肿瘤学会年会公布的REACH-01研究初步结果，该研究采用HAIC联合TAE与**替雷利珠单抗**及**索凡替尼**（一种口服小分子多靶点TKI）治疗uiCCA。28例患者中，ORR为57.69%，DCR为80.77%，转化手术切除率为15.38%，32.14%患者出现可控的3级以上不良事件，未出现因不良事件导致治疗中断或死亡。这些真实世界数据及前瞻性单臂研究为“HAIC+TKI+ICI”这一联合方案的潜在临床价值提供了初步证据，尽管目前尚无前瞻性Ⅲ期随机研究验证其优于TOPAZ-1或KEYNOTE-966等免疫化疗方案。

表1 总结了HAIC联合靶向免疫治疗iCCA的相关报道，展示了其在ORR、PFS和OS方面的积极数据。虽然这些数据令人鼓舞，但患者和家属仍需理解，这些研究多为小样本，还需要更高质量的临床证据来进一步验证。

TACE联合靶向免疫：效果显著，但仍需更多证据

TACE作为经典的局部治疗手段，与靶向免疫治疗的联合也受到了广泛关注。

• Yang等通过倾向评分匹配比较了uiCCA患者接受DEB-TACE + ICI与标准化疗（GC）的疗效。结果显示，联合治疗组的ORR为55.0%（化疗组20.0%），mPFS为7.2个月（化疗组5.7个月），mOS为13.2个月（化疗组7.6个月），且两组治疗相关不良事件发生率相似，耐受性良好。
• Liu等开展的多中心回顾性研究发现，与系统化疗+ICI对照组相比，DEA-TACE联合系统化疗及ICI观察组在肿瘤控制率及生存时间方面显著改善。观察组患者ORR为76.06%、DCR为97.18%，均显著高于对照组（52.11%、85.92%）；PFS为10个月、OS为17个月，均高于对照组（8个月、11个月），且不良事件并未显著增加。
• 此外，Huang等对59例uiCCA患者实施TACE + PD-1抑制剂 + 仑伐替尼联合治疗，ORR为55.9%，DCR达96.6%，mPFS为9.5个月，mOS为25.8个月。治疗总体耐受性良好，但25.4%的患者出现3～4级不良事件；无治疗相关死亡或不可控制事件。

这些研究数据提示，TACE联合靶向免疫治疗在iCCA中具有显著的抗肿瘤活性和生存优势。然而，与HAIC类似，目前仍缺乏大规模前瞻性及随机试验研究来真实评估TACE联合靶向免疫的疗效，这仍是未来研究的重点。

消融/TARE联合靶向免疫：未来待解的课题

尽管局部消融（如RFA、微波消融）或经动脉TARE在iCCA的局部控制中发挥重要作用，但目前关于它们联合靶向或免疫治疗用于iCCA的系统性临床研究或公开发表的可靠数据仍然非常稀少。现有文献多聚焦于局部治疗或系统治疗的单独应用，或将TARE与化疗联合使用的探索，极少研究涉及其与ICI（如PD-1/PD-L1抑制剂）或靶向药物（如**仑伐替尼**）等系统性疗法的联合应用。与肝细胞癌（HCC）领域相对丰富的相关研究相比，iCCA在该领域仍处于临床证据的空白期，亟需未来进行更深入的探索。

未来展望与MedFind的承诺

iCCA治疗的未来方向：走向更精准、更个性化

肝内胆管癌（iCCA）无疑是一种临床管理复杂、预后较差的恶性肿瘤。大多数患者在确诊时已经失去了手术机会，因此局部治疗（TACE、TARE、HAIC）已成为控制病情的关键手段之一。近年来，局部治疗联合靶向及免疫治疗的综合策略逐渐受到医学界的广泛关注。初步的研究结果显示，这种联合模式能够显著提高肿瘤的客观缓解率（ORR），延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），甚至为部分原本无法手术的患者带来了转化切除（即通过治疗使肿瘤缩小到可以手术的程度）的机会。

然而，尽管取得了这些令人鼓舞的进展，局部治疗联合靶向免疫治疗在iCCA中的研究仍处于早期阶段，未来还需要解决以下几个关键问题：

• 最优组合方案： 不同的局部治疗方式（如HAIC、TACE、TARE）与各类靶向药物及免疫检查点抑制剂之间，哪种组合能够带来最佳的疗效？这需要更多细致的比较和探索。
• 治疗时机与顺序： 联合治疗是应该同步进行，还是采取序贯治疗（先进行一种，再进行另一种）？不同的时机和顺序是否会影响治疗效果？这些都需要进一步的临床研究来明确。
• 疗效预测与个体化治疗： 目前，我们亟需建立可靠的生物标志物体系，以便在治疗前就能精准筛选出最有可能从联合治疗中获益的患者群体，从而实现真正的个性化精准治疗。
• 安全性与耐受性管理： 联合多种治疗手段可能会增加副作用的风险。如何有效管理这些不良事件，确保患者在治疗过程中的安全性和生活质量，是临床实践中不可忽视的关键问题。
• 高级别临床证据： 现有的大部分研究多为小样本的回顾性研究或前瞻性单臂研究，临床证据层级有限。为了在国际上确立这些联合方案的标准地位，我们急需大规模、多中心、随机对照试验来提供高级别的临床证据。

总体来看，局部治疗联合靶向免疫治疗正逐渐成为不可切除iCCA（uiCCA）的重要治疗方向之一。随着临床研究的深入、治疗策略的优化以及作用机制研究的完善，我们有理由相信，这种联合模式有望进一步提高iCCA的治疗效果，显著改善患者的长期预后，为他们带来更多生存的希望。未来的iCCA治疗将朝着更加精准、更加个体化、更加高效的方向发展，为每一位患者量身定制最佳的抗癌策略。

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