阿卡替尼治疗类固醇难治性慢性移植物抗宿主病：突破性疗效与安全性解析，附国际购药渠道

对于接受过造血干细胞移植的患者而言，一种被称为“移植物抗宿主病”（GVHD）的并发症，往往成为横亘在康复之路上的巨大挑战。尤其是当GVHD演变为慢性形式（cGVHD），且对常规类固醇治疗无效时，患者的生存质量和预后都会受到严重影响。面对这一医学难题，我们一直在寻求更有效、更安全的治疗方案。今天，MedFind将为大家带来一个振奋人心的消息：在一项多中心II期临床试验中，新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂阿卡替尼（Acalabrutinib，商品名Calquence）在治疗类固醇难治性慢性移植物抗宿主病（cGVHD）方面展现出卓越的疗效和良好的耐受性，为无数正在与病魔抗争的患者及其家庭带来了新的希望。

什么是慢性移植物抗宿主病（cGVHD）？为什么它如此棘手？

要理解阿卡替尼的重要性，我们首先需要了解什么是慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。

造血干细胞移植的“双刃剑”：移植物抗宿主病（GVHD）

造血干细胞移植（HSCT）是治疗多种血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）和某些非恶性疾病的有效方法。它通过用健康的造血干细胞替代患者受损的造血系统，重建免疫功能，从而达到治愈疾病的目的。然而，HSCT并非没有风险。其中一个最常见且严重的并发症就是移植物抗宿主病（GVHD）。

GVHD本质上是一种免疫反应：移植物中的免疫细胞（T细胞）将受者的身体组织识别为“异己”，并发起攻击。这就像一支外来的军队，进入了一个新的国家后，开始攻击当地的居民。根据发病时间和特点，GVHD可分为急性GVHD（通常在移植后100天内发生）和慢性GVHD（通常在移植后100天后发生，也可由急性GVHD演变而来）。

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）：一场持久战

慢性GVHD是一种更为复杂的长期并发症，影响范围广，可累及全身多个器官和系统，包括皮肤、口腔、眼睛、肺部、胃肠道、肝脏、关节、肌肉等。其症状多样且严重，可能导致皮肤硬化、口腔溃疡、眼干、呼吸困难、肝功能异常、关节挛缩等，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。据统计，约30%至70%的异基因干细胞移植患者可能发展为慢性GVHD，其中约一半患者可能进展为重度或难治性cGVHD。

类固醇难治性cGVHD：治疗困境与未被满足的需求

目前，糖皮质激素（如泼尼松）是治疗慢性GVHD的一线标准疗法。它们通过抑制免疫反应来减轻GVHD的症状。然而，并非所有患者都能幸运地通过类固醇获得缓解。大约30%至50%的患者会对类固醇治疗产生抵抗或依赖，即所谓的“类固醇难治性慢性GVHD”。这意味着类固醇无法有效控制病情，或者患者需要长期使用高剂量类固醇，导致严重的副作用，如感染、骨质疏松、糖尿病、高血压等。对于这些患者来说，传统的治疗方法已经失效，他们迫切需要新的、更有效且副作用更小的替代治疗方案。这就是阿卡替尼等创新药物出现的重要意义。

阿卡替尼：第二代BTK抑制剂的新希望

阿卡替尼的出现，为类固醇难治性cGVHD患者带来了新的曙光。它是一种高选择性的第二代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。

什么是BTK？为什么抑制它能治疗cGVHD？

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种在B细胞发育、激活和信号传导中发挥关键作用的酶。B细胞是免疫系统中的一种重要细胞，参与产生抗体并促进炎症反应。在慢性GVHD中，异常激活的B细胞和T细胞共同促进了疾病的发生和发展。BTK信号通路在B细胞介导的GVHD发病机制中起着核心作用。通过选择性地抑制BTK，可以阻断B细胞的异常激活和增殖，从而抑制其在GVHD中的致病作用，达到治疗疾病的目的。

阿卡替尼的独特优势：选择性与安全性

BTK抑制剂并非首次应用于cGVHD治疗。在此之前，第一代BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib，商品名Imbruvica）已于2017年获得美国FDA批准，用于治疗至少接受过一种全身治疗后进展的成人cGVHD患者。然而，伊布替尼在带来疗效的同时，也伴随着一些副作用，如出血、心房颤动、腹泻等，导致部分患者需要减量或停药。根据PCYC-1129关键性II期试验的结果，24%的患者因不良事件（AEs）而停药，26%的患者因AEs需要减量。

相比之下，阿卡替尼作为第二代BTK抑制剂，在设计上更具选择性，对BTK的结合更特异，同时减少了对其他激酶的脱靶抑制。这种更高的选择性通常意味着更少的脱靶副作用和更好的安全性。因此，临床研究人员一直希望证实阿卡替尼在cGVHD患者中是否也能实现有效治疗，并同时带来更优的安全性。

目前，伊布替尼是国内患者较为熟悉的BTK抑制剂。如果您想了解关于伊布替尼的更多信息或其获取渠道，可以点击查看购买渠道与价格。

II期临床试验结果揭示：阿卡替尼治疗cGVHD疗效显著

这项在2026年移植与细胞治疗大会（2026 Transplantation & Cellular Therapy Meetings）上公布的多中心II期临床试验（NCT04198922）的结果，证实了阿卡替尼在类固醇难治性cGVHD治疗中的巨大潜力。

试验设计：针对难治性患者的精准探索

该试验共纳入了50名年龄至少18岁、根据美国国立卫生研究院（NIH）标准被诊断为中度至重度cGVHD且曾接受过类固醇治疗的患者。值得注意的是，入组标准并未限制患者既往接受免疫抑制治疗的线数，这意味着该试验纳入了许多治疗经验更丰富、病情更复杂的难治性患者，这使得研究结果更具说服力。患者的卡诺夫斯基（Karnofsky）体能评分均不低于70%，确保了患者能够耐受治疗。

患者接受阿卡替尼的口服剂量为每次100毫克，每日两次，每28天为一个周期，共6个周期。如果患者对治疗有反应，则可以选择继续治疗，总共可达24个周期。为了确保研究的严谨性，试验期间不允许使用其他伴随药物来治疗cGVHD。

试验还设置了详细的剂量调整和停药指南，以应对可能发生的不良事件。例如，对于3/4级不良事件，治疗将暂停，直至恢复至1级或基线状态。对于特定不良事件，如持续超过7天的4级中性粒细胞减少症、3级出血性血小板减少症或4级血小板减少症、3/4级恶心、呕吐或腹泻等，治疗也需暂停。在恢复后，患者将以原剂量继续治疗。若不良事件反复出现，则考虑剂量减低，并在第四次发生时停药。此外，手术前后也需暂停阿卡替尼治疗7天。

研究的主要终点是根据NIH标准评估的最佳总缓解率（ORR），次要终点包括安全性、缓解持续时间（DOR）、器官特异性缓解率、患者报告结局（PROs）以及无失败生存期（FFS）。

核心数据解读：显著的总缓解率和持久性

试验结果显示，阿卡替尼在类固醇难治性cGVHD患者中展现出令人鼓舞的疗效：

• 总缓解率（ORR）：所有患者的最佳总缓解率（ORR）估计为62%（95% CI，47%-75%），这意味着超过六成的患者在治疗后病情得到缓解。而在至少接受了一个周期阿卡替尼治疗的患者中（n=45），最佳ORR更是高达69%（95% CI，53%-82%）。ORR是评估抗肿瘤药物疗效的重要指标，高ORR意味着更多的患者能够从治疗中获益。
• 无失败生存期（FFS）：6个月和12个月的无失败生存期（FFS）估计率分别为59%（95% CI，44%-72%）和36%（95% CI，24%-52%）。FFS是指患者在一定时间内没有出现疾病进展或死亡的比例，是衡量治疗效果持久性的重要指标。这些数据表明，阿卡替尼能帮助患者在较长时间内维持疾病控制。
• 缓解持续时间（DOR）：对于达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，中位缓解持续时间（DOR）为28周。DOR衡量的是治疗有效后疾病再次进展的时间，中位28周的DOR提示阿卡替尼能够提供相对持久的疾病控制。

这些数据共同表明，阿卡替尼不仅能有效控制类固醇难治性cGVHD的病情，其疗效也能维持一段时间，为患者争取了宝贵的健康时间。

器官特异性缓解：全面改善多器官受累

慢性GVHD最令人头疼的一点在于其累及全身多个器官。值得庆幸的是，阿卡替尼在本次试验中展现出对多个受累器官的特异性缓解作用（完全缓解CR和部分缓解PR），这对于改善患者的整体生活质量至关重要：

• 皮肤（n=33）：12% CR；18% PR
• 眼睛（n=34）：6% CR；35% PR
• 口腔（n=28）：14% CR；46% PR
• 食道（n=9）：56% CR；0% PR
• 下消化道（n=6）：83% CR；0% PR
• 肺（n=14）：21% CR；21% PR
• 关节（n=25）：4% CR；44% PR
• 肝脏（n=18）：50% CR；22% PR

从数据中可以看出，阿卡替尼在治疗食道和下消化道受累方面取得了非常高的完全缓解率，这对于改善患者的进食和消化功能意义重大。同时，在口腔、眼睛、皮肤、关节和肺部等常见受累器官也观察到了不同程度的缓解，表明其对全身性cGVHD具有广泛的治疗潜力。

患者报告结局（PROs）：生活质量的提升

除了客观的临床数据，患者报告结局（PROs）也是衡量治疗成功与否的重要指标。通过患者报告结局测量信息系统（PROMIS）量表和Lee症状评分的评估，阿卡替尼治疗后患者的报告结局也出现了具有临床意义的改善。这意味着，不仅仅是疾病指标好转了，患者自身的主观感受，如疼痛、疲劳、日常生活功能等，也得到了显著的提升。这对于长期饱受cGVHD折磨的患者来说，无疑是极大的福音。

阿卡替尼的安全性：耐受性良好，副作用可控

正如Moffitt癌症中心血液和骨髓移植科的Joseph A. Pidala博士所强调的，这项研究显示阿卡替尼在cGVHD治疗中表现出“某些证据表明安全性有所改善”。与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，更少的患者因毒性反应而停药，且没有观察到特殊关注的不良事件。

常见副作用及管理

尽管阿卡替尼的安全性表现良好，但像所有药物一样，它也可能引起一些副作用。了解这些副作用并掌握管理方法至关重要。

在试验中，30%的患者因毒性或感染而暂停了阿卡替尼治疗。导致暂停治疗的毒性包括：

• 头痛（3例）：头痛是BTK抑制剂的常见副作用，通常可以通过非处方止痛药（如布洛芬、对乙酰氨基酚）进行管理。如果头痛剧烈或持续不缓解，应及时告知医生。
• 中性粒细胞减少（2例）：中性粒细胞是抵抗感染的重要白细胞。中性粒细胞减少会增加感染风险。患者应注意个人卫生，避免前往人群密集场所，并定期监测血常规。一旦出现发热或其他感染症状，应立即就医。
• 肌痛/疲劳（1例）：可以通过适当休息、均衡饮食和轻度运动来缓解。
• 焦虑/心悸（1例）：这些症状应告知医生，可能需要调整药物或进行对症治疗。
• 水肿（1例）：注意观察水肿部位，如足踝、小腿，可尝试抬高患肢。如果水肿严重或伴随其他症状，应就医。
• 腹泻（1例）：清淡饮食，避免辛辣刺激性食物。可遵医嘱使用止泻药。
• 膀胱炎（1例）：注意多饮水，保持泌尿道清洁，必要时使用抗生素。

此外，因感染（各1例）导致剂量暂停的包括：新冠肺炎（COVID）、败血症、真菌性肺炎和结膜炎。这些提醒我们，移植后患者的免疫功能仍较弱，在治疗期间仍需警惕各种感染。

剂量调整与停药情况

12%的患者因药物相互作用（而非毒性）导致剂量减少，这些患者均需根据方案规定，因中度CYP3A4抑制剂的合并用药而降低剂量。这提醒患者在服用阿卡替尼期间，务必告知医生所有正在使用的药物和保健品，以避免潜在的药物相互作用。

在治疗的6个周期内，18%的患者因以下原因停用阿卡替尼：

• 头痛伴或不伴恶心（2例）
• 焦虑/心悸（1例）
• 口腔疼痛加重（1例）
• 头晕（1例）
• 4级中性粒细胞减少症（1例）
• 结膜炎（1例）
• 疲劳（1例）
• 患者自行决定（1例）

这些数据再次印证了阿卡替尼整体良好的耐受性，因毒性停药的比例相对较低，且没有出现新的、令人担忧的安全信号。

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阿卡替尼在类固醇难治性cGVHD中展现的突破性疗效和良好的安全性，无疑给这类难治性疾病的患者带来了巨大的希望。目前，阿卡替尼已在全球多个国家和地区获得批准，用于治疗成人复发/难治性套细胞淋巴瘤以及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤等疾病。对于其在cGVHD中的适应症，随着临床研究的深入，有望在更多国家获批。

然而，对于国内的患者而言，新药的上市往往需要一定的时间。面对疾病的紧迫性，许多患者及其家庭都在积极寻求海外购药的途径。

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