肺癌，作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，给无数患者及家庭带来了沉重的负担。近年来，免疫治疗的兴起为肺癌患者带来了新的希望，但并非所有患者都能从中获益，甚至许多患者在初期有效后也会出现耐药。这背后隐藏的复杂机制，一直是医学界亟待攻克的难题。肿瘤是如何“巧妙”地逃避免疫系统的追杀，甚至反过来“教唆”免疫细胞为自己效力呢？
近期，国际顶级科学期刊《Nature》发布了一项重磅研究，首次揭示了肺癌肿瘤通过“重编程”骨髓中的免疫细胞“种子”（髓系祖细胞），从而在肿瘤微环境中大量制造出免疫抑制性巨噬细胞（mo-macs），这正是导致免疫治疗效果大打折扣的关键原因。这项研究不仅为我们理解肿瘤免疫逃逸提供了全新视角，更重要的是，它指明了一个潜在的治疗靶点，为未来肺癌免疫治疗的突破开辟了新路径。
免疫治疗的“双刃剑”：为何有效，又为何失效？
要理解这项研究的意义，我们首先要简单回顾一下肿瘤免疫治疗。传统的化疗、放疗就像无差别攻击，在杀死癌细胞的同时，也会损伤正常细胞。而免疫治疗，尤其是以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法，则像激活了我们身体里的“抗癌特种兵”——T细胞，让它们重新识别并攻击癌细胞。这种“借力打力”的策略，在某些患者身上展现了惊人的效果。
然而，免疫治疗并非万能药。研究显示，即便是对免疫治疗敏感的肺癌类型，也只有一部分患者能获得长期缓解。究其原因，一个核心概念就是肿瘤微环境（TME）。肿瘤不仅仅是癌细胞的堆积，它还被血管、成纤维细胞以及各种免疫细胞等包围，共同形成一个复杂的“生态系统”——肿瘤微环境。这个环境可以被肿瘤“操控”，使其成为癌细胞生长的“温床”，同时抑制免疫细胞的抗癌功能。
肿瘤微环境中的“帮凶”：免疫抑制性巨噬细胞
在肿瘤微环境中，有一类特别值得关注的免疫细胞，那就是巨噬细胞。它们本应是免疫系统的“清道夫”和“报警器”，在正常情况下可以吞噬病原体和癌细胞。但在肿瘤的“诱导”下，它们可能会“变节”，成为帮助肿瘤生长的“帮凶”——被称为免疫抑制性巨噬细胞（mo-macs）。这些巨噬细胞会释放多种抑制T细胞活性的因子，为肿瘤构建起一道“免疫屏障”，让T细胞无法有效杀伤癌细胞，从而导致免疫治疗效果不佳甚至失效。
Nature重磅研究揭秘：肿瘤如何“教唆”免疫细胞变坏？
西奈山伊坎医学院Miriam Merad团队的这项《Nature》研究，深入探讨了肿瘤微环境中免疫抑制性巨噬细胞的“来龙去脉”。他们不再仅仅关注肿瘤局部环境中的巨噬细胞，而是把目光投向了它们的“老家”——骨髓，也就是免疫细胞的“兵工厂”。
髓系祖细胞：免疫抑制巨噬细胞的“源头”
研究团队通过对小鼠模型和肺癌患者的骨髓、血液以及肿瘤组织进行深入分析，发现了一个令人惊讶的现象：肺癌肿瘤不仅影响局部的免疫环境，它还会“遥控”骨髓中的髓系祖细胞。髓系祖细胞是单核细胞（也就是巨噬细胞的前身）的“种子细胞”，它们就像未被训练的新兵，在肿瘤的“教育”下，从一开始就被“设定”成免疫抑制型巨噬细胞的方向发展。
这项研究首次揭示了肺癌肿瘤能够诱导骨髓造血过程的增强，为肿瘤微环境中的单核细胞和巨噬细胞提供了源源不断的“补给”。更重要的是，肿瘤并非简单地增加细胞数量，而是从“基因表达”层面，也就是细胞的“命运指令”层面，对这些髓系祖细胞进行了“重编程”。这种“表观遗传重编程”意味着，肿瘤改变了这些细胞基因的“开关”状态，让它们从一开始就走上了“帮肿瘤”的道路。
NRF2：肿瘤“改造”免疫细胞的关键“开关”
那么，肿瘤是如何实现这种“重编程”的呢？研究团队通过对髓系祖细胞的基因表达和染色质可及性（可以简单理解为基因是否容易被读取和激活的状态）进行配对分析，锁定了一个关键的分子——Nfe2l2（NRF2）。
NRF2是一种在细胞内广泛存在的蛋白质，通常被认为是细胞应对氧化应激的“保护神”。当细胞受到外界压力（如氧化损伤）时，NRF2会被激活，帮助细胞抵抗损伤。然而，在这项研究中，研究人员发现肺癌肿瘤会增强骨髓髓系祖细胞中NRF2基因的“可及性”，这意味着NRF2基因更容易被激活。
当NRF2在髓系祖细胞中过度活跃时，它会促使骨髓生成更多的免疫细胞（骨髓造血），同时却“抑制”了细胞正常的抗病毒和抗肿瘤的干扰素反应，并“增强”了免疫抑制功能。更进一步，当这些被“预设”好的单核细胞进入肿瘤微环境并分化为巨噬细胞时，NRF2的活性会进一步增强，从而驱动它们形成典型的免疫抑制性表型，为肿瘤提供保护。
颠覆性发现：靶向Nfe2l2/NRF2，重塑抗肿瘤免疫力！
这项研究最令人振奋的发现在于，它不仅揭示了问题，更提出了解决之道。研究人员通过实验证实，如果对NRF2基因进行敲除（使其失活）或者使用药物抑制NRF2的活性，结果会是革命性的：
- 肿瘤微环境中免疫抑制性巨噬细胞的存活率和免疫抑制能力显著降低。
- T细胞和自然杀伤细胞（另一种重要的抗肿瘤免疫细胞）的抗肿瘤免疫反应得到恢复。
- 最关键的是，NRF2的抑制能够显著增强现有免疫检查点阻断疗法（如PD-1抑制剂）的效果。
这意味着，通过靶向抑制髓系祖细胞中的NRF2通路，我们有望从“源头”上切断肿瘤对免疫系统的“改造”，重新训练免疫细胞，让它们成为对抗肿瘤的坚定力量，从而大大提升免疫治疗的有效性。
早期干预：未来治疗的新方向
这项研究强调了“早期干预”的重要性。以往的策略大多集中在已经进入肿瘤微环境的免疫细胞上，试图在局部进行“逆转”。而这项研究则告诉我们，可能需要在更早的阶段，在免疫细胞的“兵工厂”——骨髓中，就开始纠正肿瘤造成的“错误指令”，重新编程巨噬细胞的“命运”，让它们从一开始就具备抗肿瘤的潜能。
这对于肺癌患者来说，无疑是带来了新的希望。未来的治疗可能不再局限于单一的免疫检查点阻断，而是结合靶向髓系祖细胞或NRF2的策略，形成“组合拳”，从多个环节瓦解肿瘤的免疫抑制机制。
MedFind解读：这项研究对肺癌患者意味着什么？
作为一家致力于帮助癌症患者获取最新抗癌资讯和药物信息的平台，MedFind对这项研究的进展高度关注。虽然目前这项研究主要集中在基础科研和临床前阶段，尚未转化为成熟的临床药物，但它为肺癌治疗带来了以下几个重要的启示：
- 新靶点、新希望：NRF2通路的发现为肺癌免疫治疗提供了全新的靶点，预示着未来可能出现颠覆性的新药。
- 提升现有疗效：通过与现有免疫检查点阻断疗法的联合应用，有望克服免疫治疗的耐药性，让更多患者从免疫治疗中获益，延长生存期。
- 精准医学的进步：深入理解肿瘤与免疫细胞的相互作用机制，有助于开发更精准的治疗方案，根据患者的免疫状态进行个体化治疗。
- 全球新药信息的重要性：从基础研究到临床应用需要时间，但紧密关注全球最前沿的科研进展，能帮助患者和家属提前了解潜在的治疗方向和新药动态。
这项研究无疑是肺癌免疫治疗领域的一大突破，它点亮了未来抗癌道路上的又一盏明灯。尽管新药的研发与上市尚需时日，但科学的进步从未停歇。
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