复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）治疗新挑战：双特异性抗体的真实世界洞察
复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）是一种预后极差的血液系统恶性肿瘤。近年来，CD20/CD3双特异性T细胞衔接器（BsAbs）的出现，为这类患者带来了新的治疗希望。其中，Epcoritamab（商品名：Epkinly）和Glofitamab（商品名：Columvi）是已获批用于治疗R/R LBCL的关键药物。然而，临床试验数据往往基于严格筛选的患者群体，无法完全反映真实世界的治疗效果和挑战。
本文基于在2025年ASH年会上公布的REALBiTE前瞻性队列研究数据，深入分析了Epcoritamab和Glofitamab单药治疗R/R LBCL患者的真实世界疗效、早期进展风险因素以及后续挽救性治疗的策略与结果。这些真实世界数据对于患者和临床医生评估双抗药物的实际价值、预测预后以及规划后续治疗路径具有至关重要的指导意义。
双特异性抗体（BsAbs）作用机制简介
双特异性T细胞衔接器（BsAbs）是一种创新的免疫疗法。它们通过设计特殊的结构，一端靶向淋巴瘤细胞表面高表达的CD20抗原，另一端靶向T细胞表面的CD3受体。这种“双向”连接机制能够将患者自身的T细胞引导至淋巴瘤细胞附近，激活T细胞，从而高效、精准地杀伤癌细胞。这种机制使其成为继CAR T细胞疗法之后，治疗R/R LBCL的重要突破。
REALBiTE研究揭示的真实世界疗效与生存数据
REALBiTE研究纳入了271名可评估的R/R LBCL患者，他们接受了Epcoritamab或Glofitamab单药治疗。研究结果显示，尽管总缓解率（ORR）达到54%，完全缓解率（CR）为33%，与关键性临床试验数据保持一致，但在生存期方面，真实世界的结果却不容乐观：
- 中位无进展生存期（PFS）：仅为2.5个月。
- 中位总生存期（OS）：仅为7.7个月。
- 中位至疾病进展时间：在开始使用双特异性抗体治疗后，中位至疾病进展时间仅为1.5个月。
研究者指出，与关键性试验相比，Epcoritamab和Glofitamab在真实世界中被应用于更广泛、风险更高的LBCL患者群体。这种早期进展的现象表明，对于许多高危患者而言，双抗药物的疗效持续时间较短，后续治疗的挑战巨大。
缓解持续时间分析
对于少数实现完全缓解（CR）的患者，缓解持续时间相对较长：
- Epcoritamab组：中位CR持续时间为20个月。
- Glofitamab组：中位CR持续时间为18个月。
然而，部分缓解（PR）的持续时间则非常短，Epcoritamab组和Glofitamab组的中位PR持续时间分别为3.1个月和3.9个月。
早期进展的高危因素分析
研究深入分析了导致患者在双抗治疗后早期进展（Progressor Status）的风险因素。在189名进展患者和139名未进展患者的对比中，以下因素被证实与更高的疾病进展率显著相关：
1. 恶性肿瘤类型（Malignancy Type）
双打击淋巴瘤（DHL）和三打击淋巴瘤（THL）患者的早期进展风险显著更高。在进展组中，DHL/THL占比19.6%，而在非进展组中仅占11.5%（P = .033）。DHL/THL因其MYC、BCL2和/或BCL6基因重排，被认为是侵袭性最强的LBCL亚型，预后极差。
2. 预后评分与体能状态
- 国际预后指数（IPI）状态：治疗开始时IPI评分大于2分的患者，进展风险更高（进展组占70.6% vs 非进展组占55.0%；P = .006）。IPI评分是评估淋巴瘤预后的重要指标，高分通常意味着疾病负荷大、预后不良。
- ECOG体能状态：ECOG评分达到2分或更高的患者（表明体能状态较差，生活自理能力受限），进展组占比36.5%，显著高于非进展组的20.0%（P = .002）。
3. 既往治疗耐药性
- 原发难治性疾病：即对初始治疗方案无反应的患者，进展率更高（58.3% vs 40.7%；P = .004）。
- 对双抗治疗前最后一条治疗线耐药：对前线治疗耐药的患者，进展率高达84.2%，而非进展组为67.0%（P = .003）。
4. CD20表达状态
在接受双抗治疗前，免疫组化（IHC）检测不到CD20表达的患者，进展率显著更高（13.2% vs 3.0%；P = .036）。虽然双抗药物靶向CD20，但CD20表达缺失可能反映了肿瘤细胞的异质性或逃逸机制，影响药物疗效。
死亡原因分析与早期死亡风险
在所有死亡病例中，疾病进展是最主要的死因，占82.6%。其次是感染（13.8%）。细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和继发性恶性肿瘤也是少数死亡原因。
值得注意的是，大多数由疾病进展或感染导致的死亡发生在治疗开始后的6个月内，这进一步强调了R/R LBCL患者在接受双抗治疗后，疾病快速进展和感染风险管理的紧迫性。
双抗失败后的挽救性治疗策略与疗效
对于在Epcoritamab或Glofitamab治疗后疾病进展的患者，后续的挽救性治疗方案多种多样，但总体而言，疗效不佳，且近一半患者未能接受后续治疗。
主要挽救方案及ORR：
患者接受的第一线挽救性治疗包括：
- 化疗/免疫化疗（25%）：ORR 33%
- Loncastuximab tesirine（18.5%）：ORR 17%
- 局部治疗（主要是放疗）（13.9%）：ORR 60%
- Tafasitamab联合或不联合来那度胺（9.3%）：ORR 20%
- CAR T细胞疗法（6.5%）：ORR 43%
- Polatuzumab vedotin联合或不联合R-CHP（5.6%）：ORR 40%
- Brentuximab vedotin联合或不联合来那度胺（5.6%）：ORR 50%
- 临床试验（4.6%）：ORR 20%
在接受后续治疗的患者中，56%的人最终仍出现疾病进展。从第一次挽救性治疗开始计算，中位PFS仅为1.9个月，中位OS为4.3个月，12个月生存率仅为19.5%。这突显了双抗治疗失败后，患者预后极其困难。
CAR T细胞疗法与异基因移植的特殊价值
尽管整体挽救治疗效果不佳，但部分患者通过高强度治疗获得了更好的结果：
- CAR T细胞疗法：共有23名患者在双抗治疗后接受了CAR T细胞疗法（包括巩固治疗和挽救治疗）。ORR为43.5%，其中大多数患者实现了完全缓解（CR）。研究表明，无论CAR T是作为巩固治疗还是挽救治疗，其缓解率相似。
- 异基因造血干细胞移植：12名患者接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为缓解巩固。其中8名患者在9个月的随访中保持了PFS。
研究者强调，对于那些对双抗治疗有反应（CR或PR）并随后接受CAR T或异基因移植巩固的患者，其预后似乎更为有利。这提示临床医生应积极评估双抗治疗后的缓解状态，并考虑在适当的时机进行高强度巩固治疗，以期获得长期生存。
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患者特征与临床意义
REALBiTE研究的价值在于它反映了真实世界中接受双抗治疗的患者群体特点，这些患者往往比临床试验中的患者更复杂、风险更高：
- 既往CAR T治疗史：进展组和非进展组中，大多数患者（分别为57.7%和55.4%）都有既往CAR T细胞治疗史。其中，进展组中66.1%的患者对CAR T治疗难治。这表明双抗药物正在被用于治疗那些已经对CAR T疗法失败的超高危患者。
- 疾病分期与体能状态：大多数患者处于Ann Arbor III/IV期。患者的中位年龄约为68-69岁，且许多患者体能状态较差，这在一定程度上解释了较低的PFS和OS。
REALBiTE研究的早期发现已表明，高达71%的真实世界患者因其晚期疾病、较低的体能状态或合并症等因素，会被排除在这些药物的关键性临床试验之外。因此，真实世界中观察到的较短PFS和OS是意料之中的，但它为临床实践提供了更现实的预后预期。
总结与未来展望
REALBiTE研究的最新数据证实了Epcoritamab和Glofitamab在R/R LBCL患者中具有可观的缓解率，但在真实世界高危患者群体中，早期疾病进展的风险显著，中位PFS仅为2.5个月。疾病进展是主要的死亡原因，且大多数不良事件发生在治疗早期。
这项研究最重要的临床启示在于：
- 风险分层的重要性：对于具有DHL/THL、高IPI评分、原发难治性疾病等特征的患者，应警惕双抗治疗的早期失败风险，并提前规划后续治疗策略。
- 巩固治疗的必要性：对于实现CR或PR的患者，应积极考虑CAR T细胞疗法或异基因移植等高强度巩固治疗，以延长缓解持续时间并改善长期生存。
- 信息驱动的决策：面对复杂的复发难治性淋巴瘤治疗路径，患者和家属往往需要专业的指导。通过**AI辅助问诊服务**，可以更系统地梳理病情和治疗选项，理解自身的风险因素。
研究者Brooks博士强调，虽然对于有反应的患者，预后看起来是积极的，但如何准确预测哪些患者能够获得持久的缓解，仍是一个悬而未决的问题。未来的研究需要集中于寻找生物标志物，以更好地指导双抗药物的选择和后续巩固治疗的时机。
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