对于HER2阳性乳腺癌患者而言，选择高效且安全的治疗方案至关重要。近年来，靶向治疗的飞速发展为这类患者带来了显著的生存获益。然而，伴随疗效提升，药物可能带来的副作用，尤其是心脏毒性，也日益受到临床医生和患者的关注。在一项发表于《JAMA Network Open》的最新系统性回顾和荟萃分析中，研究人员深入探讨了不同曲妥珠单抗（Trastuzumab）基线治疗方案对心脏功能的影响，结果揭示了恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1，商品名：赫赛莱）在降低左心室射血分数（LVEF）下降风险方面，相较于其他几种常用方案，表现出更为优异的安全性。
HER2阳性乳腺癌：治疗挑战与心脏健康的重要性
HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，其特点是癌细胞表面HER2受体过度表达，导致肿瘤生长和扩散速度快。针对HER2靶点的治疗，如曲妥珠单抗及其衍生物，极大地改善了患者的预后。然而，这些高效药物在发挥抗肿瘤作用的同时，也可能对心脏功能产生影响，其中最常见的表现就是左心室射血分数（LVEF）的下降。LVEF是衡量心脏泵血功能的重要指标，正常情况下，心脏每次收缩时射出的血液量占心室总血量的百分比。LVEF下降可能导致心力衰竭，严重影响患者的生活质量甚至生存。因此，在选择治疗方案时，平衡疗效与心脏安全性成为临床决策的关键考量。
抗体偶联药物（ADC）的崛起与作用机制
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）是近年来癌症治疗领域的一大突破，它们结合了单克隆抗体的靶向特异性和小分子化疗药物的强大杀伤力。ADC药物通常由三部分组成：特异性识别癌细胞表面抗原的单克隆抗体、具有细胞毒性的化疗药物（有效载荷）以及连接抗体和药物的连接子。通过这种“导弹式”的精准打击，ADC药物能够将化疗药物直接递送至肿瘤细胞，从而在提高疗效的同时，最大限度地减少对正常组织的损伤，降低全身性副作用。
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd）都是针对HER2靶点的ADC药物。T-DM1通过曲妥珠单抗将微管抑制剂emtansine递送至HER2阳性细胞。其设计理念是精确打击，药物主要在靶细胞内释放，对周围细胞的“旁观者效应”较弱。而T-DXd则通过曲妥珠单抗将拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan递送，其连接子设计使其在肿瘤微环境中释放的化疗药物具有更强的膜渗透性，能够扩散到周围的非靶向肿瘤细胞，产生所谓的“旁观者效应”。这种效应虽然可能扩大抗肿瘤范围，但也可能增加对正常组织的潜在影响。
荟萃分析揭示：恩美曲妥珠单抗的心脏安全性优势
这项由德克萨斯大学西南医学中心内科的Lakshya Seth博士及其团队进行的系统性回顾和荟萃分析，旨在间接比较四种含曲妥珠单抗的化疗方案在HER2阳性乳腺癌患者中引起LVEF下降的发生率。研究共纳入了9538名既往接受过HER2靶向治疗后疾病进展的HER2阳性乳腺癌患者的数据，这些数据来源于2000年至2024年间在PubMed、ScienceDirect、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov等数据库中检索到的符合条件的III期临床试验。研究方法严谨，筛选标准包括评估局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的III期试验、明确定义LVEF下降或心力衰竭、清晰规定LVEF监测频率（通过超声心动图或多门控采集扫描）以及明确的心血管资格标准。
主要研究发现：
- 恩美曲妥珠单抗（T-DM1，赫赛莱）： 在5项研究中，共3531名患者接受了T-DM1治疗，LVEF下降的发生率仅为1.09%（95% CI, 0.63%-1.88%）。即使通过“修剪和填充”随机效应模型调整潜在的发表偏倚后，其LVEF下降率仍保持在0.94%（95% CI, 0.56%-1.57%），显示出极低的心脏毒性风险。
- 德曲妥珠单抗（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，T-DXd，商品名：优赫得）： 在2项研究中，667名患者接受了T-DXd治疗，LVEF下降率为4.20%（95% CI, 2.91%-6.01%）。
- 曲妥珠单抗（trastuzumab，商品名：赫赛汀）联合化疗： 在12项研究中，2929名患者接受了曲妥珠单抗联合化疗，LVEF下降率为4.14%（95% CI, 2.26%-5.23%）。经过偏倚调整后，该方案的LVEF下降率为4.85%（95% CI, 3.73%-6.28%）。
- 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（pertuzumab，商品名：帕捷特）及化疗： 在5项研究中，2411名患者接受了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合化疗，LVEF下降率为5.52%（95% CI, 3.41%-8.83%）。
综合来看，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在所有比较的治疗方案中，展现出最低的LVEF下降发生率，显著优于德曲妥珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗以及曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗等方案。后三者的心脏毒性发生率则相对接近。
心脏毒性的监测与管理：患者需知
鉴于HER2靶向治疗可能带来的心脏毒性风险，患者在接受治疗前和治疗期间，定期进行心脏功能监测至关重要。这通常包括定期的超声心动图检查或多门控采集（MUGA）扫描，以评估LVEF的变化。一旦发现LVEF下降或其他心脏功能异常，医生会根据具体情况调整治疗方案，或采取心脏保护措施，如使用心脏保护药物。患者应积极配合医生的监测要求，并及时报告任何心脏不适症状，如气短、胸闷、心悸或水肿等。早期发现和干预是管理心脏毒性、确保治疗安全性的关键。
对患者的临床意义与未来展望
这项研究结果对HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择具有重要的临床指导意义。对于那些对心脏健康有较高顾虑，或存在潜在心脏风险的患者，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）可能是一个更为安全的选择。在制定治疗方案时，医生应充分评估患者的心脏功能状况，并与患者共同讨论不同药物的风险与收益。这有助于实现个体化治疗，最大化患者的治疗获益并保障其生活质量。
尽管这项荟萃分析提供了宝贵的间接比较数据，但研究人员也指出，目前缺乏直接比较不同ADC药物之间以及ADC药物与标准曲妥珠单抗化疗方案之间心脏毒性效应的临床试验数据。未来的研究应着重于开展直接比较试验，并关注除LVEF下降之外的其他心血管不良事件，如心房颤动、心肌梗死和冠状动脉疾病等，以提供更全面的心脏安全性评估。此外，探索预测心脏毒性风险的生物标志物，也将有助于更精准地筛选适合不同治疗方案的患者。
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参考文献
- Seth L, Bhave A, Kollapaneni S, et al. Cardiotoxic effects of antibody drug conjugates vs standard chemotherapy in ERBB2-positive advanced breast cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 2025;8(11):e2540336. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.40336.
- Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab with taxane for human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: final results from MARIANNE. Cancer. 2019;125(22):3974-3984. doi:10.1002/cncr.32392.
