面对复发或难治性滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma, FL）的严峻挑战，患者往往需要更创新、更有效的治疗方案来延长生命并改善生活质量。传统的治疗手段在疾病进展或复发后，其疗效和耐受性可能大打折扣，尤其是在患者对现有布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂产生耐药性时，治疗选择更是捉襟见肘。在这一背景下，新型非共价BTK抑制剂吡妥布替尼（Pirtobrutinib，商品名Jaypirca）的出现，无疑为众多复发难治性滤泡性淋巴瘤患者带来了新的希望。近期发表在权威期刊《Blood Advances》上的BRUIN研究（NCT03740529）队列分析结果，详细揭示了吡妥布替尼在这一特定患者群体中令人鼓舞的疗效和良好的安全性。
理解滤泡性淋巴瘤与创新疗法的迫切需求
滤泡性淋巴瘤是一种常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，其特点是病程缓慢，但极易复发。尽管初始治疗（通常是化疗联合抗CD20抗体，如利妥昔单抗）效果良好，但大多数患者最终会经历疾病复发。对于复发难治性滤泡性淋巴瘤患者而言，每一次复发都意味着治疗难度和复杂性的增加，可用的治疗选择也随之减少。此外，长期治疗可能导致累积毒性，进一步影响患者的生活质量。
BTK抑制剂作为B细胞淋巴瘤治疗的重要突破，在多种淋巴瘤中展现出卓越疗效。然而，传统共价BTK抑制剂（cBTKi）通过不可逆地结合BTK蛋白的C481S位点发挥作用，一旦该位点发生突变，或出现其他旁路激活机制，患者便可能产生耐药性，导致治疗失败。因此，开发能够克服这些耐药机制的新型BTK抑制剂，成为当前淋巴瘤治疗领域的重要方向，以满足复发难治性滤泡性淋巴瘤患者未被满足的巨大医疗需求。
吡妥布替尼：新一代非共价BTK抑制剂的独特优势
吡妥布替尼（Pirtobrutinib）作为一种新型的非共价（可逆）BTK抑制剂，其作用机制与传统共价BTK抑制剂有着本质区别。它通过可逆地结合BTK蛋白，而非形成永久性共价键，这意味着即使BTK蛋白的C481S位点发生突变，吡妥布替尼仍能有效结合并抑制BTK活性。这种独特的结合模式使其能够有效克服对传统共价BTK抑制剂的耐药性，为那些因耐药而面临治疗困境的患者提供了新的治疗途径。
其高度选择性和可逆性结合的特点，不仅有望维持强大的抗肿瘤活性，还能降低脱靶效应，从而可能带来更好的安全性与耐受性，减少因副作用导致的停药，确保患者能够更长时间地接受有效治疗。
BRUIN研究设计与患者特征：严谨的临床验证
BRUIN研究是一项全球性、开放标签的1/2期临床试验，旨在评估吡妥布替尼在多种B细胞恶性肿瘤中的疗效和安全性。此次公布的队列分析专门针对48名复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者。这些患者的疾病负担较重，中位既往治疗线数为3线（范围1-12线），表明他们是经过多线治疗失败的难治性群体。
研究中患者的基线特征显示，中位年龄为64.5岁，男性占60.4%，54.2%的患者ECOG体力状态评分为0。他们曾接受的常见治疗包括：89.6%接受过抗CD20抗体联合或不联合化疗，35.4%接受过PI3K抑制剂，29.2%接受过来那度胺（Lenalidomide，商品名Revlimid）。此外，45.8%的患者具有高危滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）风险，这些特征进一步凸显了该研究群体的治疗难度和对创新疗法的迫切需求。
研究中，患者每日口服200 mg吡妥布替尼，每个周期为28天，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或满足其他停药标准。主要终点包括最大耐受剂量、独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR）以及治疗突发不良事件（TEAEs）。次要终点则涵盖了缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
BRUIN研究核心数据：吡妥布替尼在滤泡性淋巴瘤中的卓越疗效
BRUIN研究的疗效数据令人振奋，充分证明了单药吡妥布替尼在复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中的显著抗肿瘤活性：
- 客观缓解率（ORR）的突破： 总体ORR高达52.1%（95% CI, 37.2%-66.7%），这意味着超过一半的患者肿瘤显著缩小。
- 完全缓解（CR）的实现： 其中，35.4%的患者达到部分缓解（PR），更令人鼓舞的是，16.7%的患者实现了完全缓解（CR），这对于复发难治性疾病而言是一个非常重要的临床终点。
- 肿瘤负荷的显著降低： 在44名基线和治疗后进行肿瘤评估的患者中，84.1%的患者肿瘤直径乘积之和有所减小，这进一步证实了吡妥布替尼广泛而深入的抗肿瘤活性。
尤其值得关注的是，对于曾接受过共价BTK抑制剂（cBTKi）治疗并失败的4名患者，吡妥布替尼同样表现出色，所有患者（100%）的肿瘤直径乘积之和均有所减小，其中75%的患者达到了部分缓解。这一数据有力地证明了吡妥布替尼作为非共价BTK抑制剂，在克服传统BTKi耐药性方面具有独特的临床优势和巨大潜力。
FLIPI风险分层下的疗效分析
研究还根据滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）风险对疗效进行了分层分析：
- 低风险组： ORR为77.8%（95% CI, 40.0%-97.2%），中位PFS为8.1个月。
- 中风险组： ORR为50.0%（95% CI, 23.0%-77.0%），中位PFS为6.9个月。
- 高风险组： ORR为47.8%（95% CI, 26.8%-69.4%），中位PFS为5.3个月。
尽管高风险组的疗效略低于低风险组，但吡妥布替尼在所有风险分层中均展现出临床意义上的活性，为不同预后风险的患者提供了治疗希望。
持久的疾病控制：缓解持续时间与生存获益
除了高缓解率，吡妥布替尼的疗效持久性也是患者和医生高度关注的焦点。研究结果显示：
- 快速起效： 中位首次缓解时间为1.9个月（范围1.6-17.5个月），显示药物起效迅速。
- 持久缓解： 中位缓解持续时间（DOR）为10.2个月（95% CI, 3.7-25.7个月），24个月的DOR估计率为33.3%。这意味着部分患者能够获得长期的疾病控制。
- 完全缓解的持久性： 对于达到完全缓解的8名患者，其中4名患者在缓解后18个月内出现疾病进展，而另外4名患者的完全缓解持续时间分别达到了36.8、40.5、43.5和59.2个月，展现出长期的疾病控制潜力，为患者带来了显著的生存获益。
在无进展生存期（PFS）方面，所有滤泡性淋巴瘤患者的中位PFS为5.8个月（95% CI, 3.8-8.1个月），24个月的PFS估计率为25.6%。对于之前对治疗无反应的患者，中位PFS为4.1个月；而对先前治疗有反应的患者，中位PFS为6.8个月。在总生存期（OS）方面，经过中位35.2个月的随访，滤泡性淋巴瘤患者群体的中位OS尚未达到，24个月的OS估计率为75.1%，这对于复发难治性滤泡性淋巴瘤患者而言是一个非常积极的信号，预示着吡妥布替尼有望显著改善患者的长期预后。
安全性与耐受性：平衡疗效与生活质量
由威斯康星医学院血液肿瘤学副教授兼BMT和细胞治疗临床主任Nirav N. Shah博士及其研究团队指出，吡妥布替尼作为一种非共价（可逆）BTK抑制剂，在复发/难治性滤泡性淋巴瘤队列中显示出良好的疗效和安全性。吡妥布替尼的耐受性良好，与传统共价BTK抑制剂相关的副作用发生率较低，因副作用导致的停药率也很低，这对于需要长期治疗的癌症患者至关重要。
在滤泡性淋巴瘤队列中，60.4%的患者经历了治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TRAEs包括：
- 疲劳（14.6%）
- 恶心（12.5%）
- 感染（12.5%）
- 中性粒细胞减少或中性粒细胞计数下降（10.4%）
3级或更高级别的治疗突发不良事件（TEAEs）发生在16.7%的患者中，主要包括中性粒细胞减少或中性粒细胞计数下降（8.3%）、恶心（2.1%）和皮疹（2.1%）。研究中观察到一例5级COVID-19肺炎，但研究人员认为与研究治疗无关。仅有4名患者进行了剂量调整，2名患者因不良事件停药，这进一步印证了吡妥布替尼良好的安全性特征和可控的副作用谱，使其成为一个有吸引力的治疗选择。
吡妥布替尼的广阔前景：多重适应症的获批
吡妥布替尼的临床潜力不仅限于滤泡性淋巴瘤，其在其他B细胞淋巴瘤中的疗效也得到了监管机构的认可。基于BRUIN-CLL-321 III期临床试验（NCT04666038）的结果，美国FDA已于近期批准吡妥布替尼作为单药，用于治疗既往接受过BTK抑制剂治疗的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞白血病（SLL）患者。这一传统批准进一步巩固了吡妥布替尼在慢性淋巴细胞白血病治疗中的重要地位，尤其对于那些对传统BTK抑制剂产生耐药的患者，提供了关键的治疗选择。
此外，吡妥布替尼还在2023年获得了加速批准，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂）的复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者。这些批准进一步凸显了吡妥布替尼作为新一代BTK抑制剂在多种B细胞淋巴瘤治疗中的广泛适用性和重要地位，展现了其作为克服BTK抑制剂耐药性的通用解决方案的巨大潜力。
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结语：展望滤泡性淋巴瘤治疗的未来
吡妥布替尼（Pirtobrutinib，Jaypirca）在复发/难治性滤泡性淋巴瘤中的积极临床数据，无疑为这一难治性疾病的治疗带来了新的曙光。其独特的非共价BTK抑制机制，使其在克服传统BTKi耐药性方面展现出巨大潜力，为那些曾对现有疗法无响应或产生耐药的患者提供了宝贵的治疗选择。随着更多临床数据的积累和广泛应用，吡妥布替尼有望成为复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的重要治疗基石，无论是作为单药还是未来与其他药物的联合治疗，都将帮助他们延长生命，改善生活质量。
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