在全球范围内，肝细胞癌（HCC）以其高发病率和死亡率，对人类健康构成严重威胁。这种恶性肿瘤的微环境常常处于缺氧状态，这不仅促进了肿瘤的增殖和转移，还导致了治疗抵抗。然而，一项来自山东大学齐鲁医院李涛、董兆如等团队在《癌症研究》期刊上发表的最新研究，为我们揭示了肝癌细胞在缺氧环境下“极限求生”的奥秘，并指明了潜在的治疗新方向。
“死神”Parthanatos：肿瘤细胞的致命威胁
在细胞的微观世界中，存在一种独特的程序性死亡方式——Parthanatos。这个名字结合了“PAR”（聚ADP核糖，一种死亡信号分子）和希腊神话中的死神“Thanatos”。与我们熟知的细胞凋亡、坏死和自噬不同，Parthanatos是一条由DNA损伤直接触发、由聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）蛋白过度激活所执行的“快速死亡通道”。一旦启动，细胞会因能量货币NAD⁺和ATP的急剧耗竭而崩溃，最终在凋亡诱导因子（AIF）的驱动下走向瓦解。由于其强大的细胞杀伤潜力，诱导Parthanatos已成为肿瘤治疗领域备受关注的策略。
肝癌的“狡猾”生存术：缺氧环境下的代谢重塑
尽管Parthanatos具有强大的杀伤力，但肿瘤细胞的狡猾之处在于它们总能找到生存的缝隙。研究团队发现，肝癌肿瘤常见的缺氧环境并非如我们所想，会直接导致细胞死亡，反而为肝癌细胞提供了庇护。缺氧通过上调肌酸转运蛋白SLC6A8，驱动肝癌细胞内肌酸大量积累，进而重塑代谢通路，成功拮抗Parthanatos，助推肝癌进展。
这项研究详细阐释了一条由SERPINE1–USP10–PKLR构成的信号轴。肌酸通过激活MPS1激酶，促进Smad2/3磷酸化，进而上调纤溶酶原激活物抑制因子1（SERPINE1）的表达。SERPINE1与糖酵解关键酶PKLR结合，并招募去泛素化酶USP10形成三元复合物，有效阻止了PKLR的泛素化降解，从而增强糖酵解代谢途径，维持肝细胞癌（HCC）细胞在缺氧环境下的能量供应，抵抗Parthanatos引发的能量崩溃。
靶向SLC6A8：肝癌治疗的新希望
基于这些突破性发现，研究团队将目光投向了临床转化潜力。他们使用了一种名为RGX-202的口服生物可利用小分子抑制剂，其作用正是靶向并抑制SLC6A8的转运活性。实验证实，RGX-202能有效阻断上述通路，降低细胞内肌酸、SERPINE1及PKLR水平。
尤为重要的是，RGX-202与一线药物仑伐替尼（Lenvatinib）联用，在多种小鼠模型（包括人源肿瘤异种移植PDX模型）中表现出强大的协同抗肿瘤效应——显著抑制肿瘤生长、降低能量代谢并延长生存期。这种联合疗法在SLC6A8高表达的肿瘤中尤为显著，为实现肝癌的精准治疗提供了清晰的生物标志物。
未来展望与患者购药指南
这项研究不仅揭示了肌酸在肝癌中的“非经典”功能，也开辟了通过靶向代谢干预联合现有药物治疗肝癌的新路径。未来，RGX-202及其联合方案值得在临床试验中进一步验证，尤其是针对SLC6A8高表达的肝癌患者。对于正在寻找肝癌靶向药或关注最新治疗进展的患者而言，这无疑带来了新的希望。
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