随着医学科技的飞速发展，癌症治疗取得了突破性进展，显著降低了癌症死亡率，并使许多曾被视为绝症的癌症转变为可控的慢性疾病。然而，癌症幸存者往往面临一系列急性和长期的后遗症，其中心脏毒性是主要且可能危及生命的副作用之一。大量临床证据表明，癌症治疗会显著增加患者罹患心血管疾病（CVD）的风险。本文将深入探讨放射治疗作为一种常见癌症疗法，如何对心脏健康产生深远影响，并揭示其复杂的细胞间通信机制及潜在的治疗意义。
癌症与心血管疾病：不容忽视的复杂关联
研究指出，癌症患者罹患心血管疾病的发病率和死亡率是普通人群的两倍以上。特别是泌尿生殖系统、胃肠道、胸部、神经系统和血液系统恶性肿瘤患者，其CVD风险最高。值得注意的是，这种风险会随时间推移而增加，且老年男性、非裔美国人和未婚癌症患者的风险尤为显著。治疗相关心脏毒性被认为是导致癌症患者CVD发病率和死亡率上升的关键因素，其影响可能从治疗期间持续到治疗后数十年。例如，儿童癌症幸存者在诊断后40年内，累积心力衰竭发生率高达10.6%。反之，CVD患者也表现出更高的癌症风险，尤其是有动脉粥样硬化病史的患者。这些观察催生了“逆向心血管肿瘤学”这一新兴领域。
放射治疗：抗癌利器背后的心脏健康挑战
放射治疗通过精准靶向肿瘤区域来诱导癌细胞死亡，是癌症治疗的重要手段。然而，它也被证实会引起广泛的心脏疾病，统称为放射诱导的心血管疾病（RICVD），包括冠状动脉疾病、瓣膜疾病、心肌病、心包疾病、心律失常和肺动脉高压等。在20世纪70年代前接受早期放疗的患者，CVD风险甚至跃升至7.2倍。RICVD通常在治疗后10-30年才显现，即使是低剂量的辐射也可能增加CVD并发症的风险。令人惊讶的是，RICVD不仅发生在与心脏相邻的放射治疗部位，也可能出现在远离心脏的部位，如宫颈癌、前列腺癌、直肠癌和睾丸癌患者。除了放疗，常规化疗、靶向治疗和免疫疗法（如免疫检查点抑制剂ICI）也可能引发心血管副作用。这些都反映了癌症治疗对心血管系统的“脱靶效应”。
CVD、癌症与癌症治疗：多因素相互作用的谜团
癌症和心血管疾病在同一患者中并存，给治疗带来了巨大挑战，因为其中一种疾病的存在往往会阻碍另一种疾病的最佳管理，限制手术选择或需要调整药物剂量。CVD、癌症和癌症治疗之间的相互作用是复杂且多因素的，受患者遗传特征、流行病学、生活方式、共有风险因素、病理生理过程，甚至经济稳定性或医疗保健可及性等非医学因素的影响。
Figure1. 癌症和心血管疾病之间存在着复杂的联系
首先，癌症和CVD共享许多诱发因素和机制，如高血压、肥胖、糖尿病、血脂异常、炎症、吸烟、酒精中毒和缺乏体力活动。这些心血管风险因素（CVRF）在接受放疗的某些肿瘤患者中更为常见，且其特征可能因癌症类型而异。其次，遗传背景共同决定了患者心脏对癌症治疗是否过度敏感。个体基因多态性或药物代谢相关基因的改变可能导致患者特异性的心脏毒性。第三，两种疾病中普遍存在的生物学过程失调，如炎症和微生物生态失调（肠道微生物组改变），也为同时靶向两种疾病提供了新的治疗前景。
肿瘤与心脏的远距离“对话”：心脏毒性新机制
近期研究提出，癌症与CVD之间的临床相关性可能源于肿瘤和心脏之间的远距离相互作用，主要通过循环因子介导。这种“对话”似乎是双向的：心脏损伤可能增强远端肿瘤的形成，而肿瘤也能释放因子进入循环，影响远离肿瘤器官的组织稳态。然而，生长或治疗中的肿瘤如何远程影响心脏组织，在很大程度上仍不清楚。系统性理解治疗肿瘤影响心脏的分子和细胞机制至关重要。考虑到放射治疗已知会影响非靶向的远端区域，它为探索癌症治疗对心脏的全身效应提供了合适的背景。研究表明，放射治疗后的肿瘤分泌因子会损害心脏组织的稳态，使其易患CVD。
放射治疗诱导的肿瘤分泌组：心脏毒性的新兴贡献者
放射治疗后的肿瘤会释放炎性和免疫原性因子，进行细胞间通讯。这些信号由免疫系统传播，对患者既有益也有害。免疫原性细胞死亡（ICD）和损伤相关分子模式（DAMPs）是关键参与者。辐射激活DNA损伤反应和修复机制，诱导细胞周期停滞和凋亡。应激、垂死的癌细胞释放广泛的生物活性分子，触发ICD，从而参与肿瘤靶向免疫应答。DAMPs是正常情况下封闭在细胞膜内的功能性分子，一旦暴露于细胞外环境，便成为免疫原性物质，激活先天性免疫系统，促进促炎环境和无菌炎症。
图2放射肿瘤的分泌物组对免疫系统和心脏组织的双面效应。
DAMPs及其模式识别受体（PRRs）对心脏稳态的影响
循环DAMPs水平升高在临床上与CVD相关。DAMPs激活不同的PRRs，如Toll样受体（TLR），触发免疫应答级联。有趣的是，PRRs在CVD中是慢性激活的。这些研究证明了CVD与单个DAMP释放之间的因果关系。实验表明，在啮齿类动物中给予DAMPs对心血管参数有害，而抑制DAMPs或其PRRs可改善心血管疾病的表型和结局。因此，可以合理推测，放疗诱导ICD后癌症患者循环中DAMPs的增加，可能通过心脏组织稳态失调，为CVD的发展创造了“肥沃的土壤”。
肿瘤分泌因子对多种心脏组织细胞的调节作用
辐射如何激活肿瘤和心脏组织之间的细胞间通讯仍是未知领域。为克服传统动物模型的局限性，研究人员通过计算机模拟元分析，利用公开资源研究了人类癌细胞在受到辐射时的高通量变化。通过RadBioBase数据库，筛选出482个在不同癌症类型肿瘤细胞中响应辐射而上调的基因，并进一步筛选出34个编码跨膜蛋白和/或分泌蛋白的基因，这些基因被预测参与辐射后肿瘤细胞的细胞间相互作用。这些因子（如IL 6、ILB、INFG、CSF 2、CSF 3和CCL 2）高度相互关联，且大多数与各种CVD的发生呈正相关。基因集富集分析（GSEA）表明，这些因子在IL 10、IL 6和IL 4/IL 13信号传导以及JAK/STAT途径中过量表达。值得一提的是，针对ILB和IL 6的单克隆抗体在临床试验中已显示可降低CVD患者的心血管事件发生率。这些分泌因子作用于心脏组织中的多种细胞类型，包括肌细胞、内皮细胞、免疫细胞、脂肪细胞、心脏祖细胞和成纤维细胞，且每个因子可能影响不止一种细胞类型，反之亦然。
Figure 3：计算机模拟参与辐射后肿瘤细胞的细胞间相互作用
这些计算数据提供了系统性证据，表明肿瘤可能通过其分泌组中响应辐射而上调的蛋白质与心脏细胞进行通信。从CVD病理生理学的角度看，每种分泌因子作用于异质性心脏组织的不同细胞，这提示我们需要表征哪些亚群被哪些分泌因子靶向，从而将分泌蛋白与特定细胞亚群的功能障碍联系起来，并进一步与特定的心血管疾病建立因果关系。
多学科合作：探索RICVD细胞间机制的未来之路
在临床前心脏肿瘤学研究中，将体内和体外实验与计算方法相结合至关重要。研究人员提出了一个多学科工作流程，以解决放射治疗肿瘤分泌组如何随时间损害心脏组织稳态的细胞间途径。首先，用不同物理性质的辐射类型照射人类癌细胞模型。然后，用处理过的癌细胞分泌组调节2D和3D培养的哺乳动物心脏模型，并进行电生理学测定和超分辨率显微镜检查，以评估心脏传导性和细胞变化。结合蛋白质组学平台和自然语言处理（NLP）技术，可以筛选出具有临床相关性的分泌因子。这些发现随后可指导选择适当的遗传工程小鼠模型（GEMM）进行体内验证。最终，临床前发现有望转化为心脏肿瘤学临床试验，并为肿瘤患者的CVD风险生物标志物和个性化心脏保护药物开发提供依据。
Figure 4A：多学科的工作流程
通过对辐照肿瘤细胞进行基因组学、转录组学、表观基因组学和蛋白质组学分析，并对用肿瘤预处理培养基处理的心脏组织进行单细胞RNA测序和空间组学，可以捕获组织异质性和结构变化。结合机器学习和数学方法，整合多组学数据与临床病理学和体外数据，将高效推断介导肿瘤-心脏干扰的细胞内和细胞间通路网络，从而个性化预测接受放疗的癌症患者的CVD风险。
Figure 4A：个性化预测接受放疗的癌症患者的CVD风险
心脏肿瘤学研究与定制治疗的前景
放射治疗后的肿瘤分泌组引发的炎性和免疫原性级联反应，既能增强抗肿瘤免疫监视，也可能损害心脏稳态。因此，对其分子和功能特征的深入研究，将有助于开发特异性抑制心脏毒性成分，同时保留抗肿瘤免疫原性因子的治疗策略，从而支持癌症患者放疗的全身效应。未来的研究应进一步探索受辐射肿瘤是否会分泌循环分子，这些分子可能通过直接作用于心脏组织，或作用于免疫系统进而“攻击”心脏，或同时作用于两者而导致CVD。解决这一机制需要多学科管道中引入专门的心脏免疫学工具和数据。建立大规模的协作性心脏肿瘤学项目需要集中规划、新的指导方针和政府举措。系统医学的兴起为跨学科研究、敏捷工作以及在基础和转化研究、临床实践和政策制定之间建立强大相互联系提供了前提，为研究相关机制并将研究结果应用于心脏肿瘤患者的预防措施和系统管理提供了肥沃的土壤。
结语
本文深入剖析了癌症治疗相关心脏毒性，特别是放射治疗对心脏的深远影响，揭示了其复杂的细胞间通信机制和潜在的治疗意义。通过系统综述和多学科方法，我们理解了癌症治疗与心血管疾病之间错综复杂的联系，并强调了放射治疗不仅直接损伤心脏组织，还可能通过激活免疫系统和释放炎症因子间接影响心脏功能。这些研究成果对于理解和应对癌症治疗的副作用至关重要，有助于开发新的治疗策略，以减少癌症治疗对心脏的不良影响，从而改善癌症患者的长期预后和生活质量。
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