CAR-T疗法：从“治愈奇迹”到“复发瓶颈”
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是癌症治疗领域的一项革命性突破，尤其在淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤的治疗中，它为许多患者带来了前所未有的希望，甚至实现了临床治愈。然而，这一“活的药物”并非万无一失。临床数据显示，尽管初始缓解率很高，但仍有超过半数的患者在治疗后1-2年内面临癌症复发。如何延长CAR-T细胞在体内的“战斗力”，提升其疗效的持久性，是当前亟待解决的难题。
近期，一项发表于国际期刊《Molecular Cancer》上的研究为我们揭示了CAR-T疗法失败背后的一个“隐形杀手”——细胞衰老。来自梅奥诊所的科学家们发现，CAR-T细胞自身的衰老可能是导致其功能耗竭和治疗复发的重要原因，而决定其衰老速度的关键，在于其结构中的“共刺激域”。
CAR-T细胞的“命运开关”：共刺激域的差异
CAR-T细胞是通过基因工程改造患者的T细胞而来，其核心结构“嵌合抗原受体（CAR）”中包含一个关键部分——共刺激域。它如同T细胞的“油门”，负责调控其激活、增殖和杀伤肿瘤的能力。目前临床上最常用的两种CAR-T疗法，其共刺激域主要分为两类：4-1BB-CD3ζ（简称BBζ）和CD28-CD3ζ（简称28ζ）。
过去的研究认为，两者的区别主要在于激活模式：28ζ激活信号强烈但短暂，而BBζ信号温和但更持久。但这项新研究发现，在模拟体内持续抗癌的过程中，两者在抵抗“衰老”的能力上表现出巨大差异。
实验揭示：为何BBζ型CAR-T细胞更易“衰老”？
为了模拟CAR-T细胞在体内反复遭遇肿瘤细胞的情景，研究人员设计了“反复激活-休息”的体外模型。结果显示，搭载BBζ共刺激域的CAR-T细胞表现出了明显的“早衰”迹象：
- 衰老标志物激增： 经过反复激活后，BBζ细胞中表达衰老相关蛋白（如p21、uPAR）的比例显著更高。例如，p21阳性细胞比例上升了约40%，而28ζ细胞仅上升15%。
- “生命时钟”加速缩短： 端粒是衡量细胞衰老程度的“生物钟”。实验中，BBζ细胞的端粒长度缩短了约30%，远超28ζ细胞的10%。同时，其DNA损伤水平也是28ζ细胞的3倍以上。
- 抗癌功能“断崖式”下跌： 在功能测试中，BBζ细胞对癌细胞的杀伤率从最初的85%骤降至40%，而28ζ细胞仍能维持在65%以上。在小鼠模型中，接受BBζ治疗的小鼠肿瘤复发更早，生存期也显著缩短。
临床数据佐证：衰老特征与复发风险直接相关
研究团队进一步分析了接受CAR-T治疗的临床患者数据，结果与实验发现高度一致。在使用BBζ型CAR-T疗法（如tisa-cel）的患者中，如果其治疗前CAR-T产品具有较高的“衰老”特征，那么其复发风险是低衰老特征患者的3倍。然而，在28ζ型CAR-T疗法（如axi-cel）的患者中，这种关联性完全消失，甚至衰老特征较高的患者预后反而更好。
未来方向：如何打造更“耐用”的CAR-T疗法？
这项研究不仅解释了不同CAR-T疗法持久性差异的深层原因，也为未来的优化指明了清晰的方向：
- 优化CAR结构设计： 在开发新的CAR-T疗法时，优先考虑具有更强抗衰老能力的共刺激域，如28ζ，或对BBζ进行改造。
- 联合抗衰老药物： 考虑在BBζ型CAR-T治疗中，联合使用“衰老细胞清除剂”（senolytics），清除掉那些已经衰老、功能不佳的CAR-T细胞，为有活力的细胞腾出空间。
- 建立疗效预测模型： 通过检测治疗前CAR-T细胞的衰老标志物（如p21、uPAR），可以预测疗效和复发风险，从而为患者制定更精准的个体化治疗策略。
总而言之，这项研究首次系统性地揭示了细胞衰老是限制CAR-T疗效持久性的关键因素。未来，通过靶向并延缓CAR-T细胞的衰老，我们有望开发出更强大、更持久的CAR-T产品，让这一“治愈奇迹”惠及更多淋巴瘤和白血病患者。如果您想获取更多关于癌症前沿治疗的个性化信息，或对自己的病情有疑问，可以尝试MedFind的AI问诊服务，获取专业的解答和支持。
参考文献：
Can, I., Siegler, E.L., Sirpilla, O.L. et al. Differential susceptibility and role for senescence in CART cells based on costimulatory domains. Mol Cancer 24, 172 (2025). doi：10.1186/s12943-025-02371-1
