不吸烟也得肺腺癌？新研究锁定TP53、BRCA2等关键遗传风险基因

引言：挑战传统认知的肺腺癌

传统观念中，肺癌与吸烟史紧密相连。然而，一个令人困惑的现象在亚洲，尤其是东亚地区日益凸显：高达54%的肺腺癌（LADC）患者是从不吸烟的女性，并且她们的发病年龄常常较早（30-50岁之间）。这一现象强烈暗示，除了环境和烟草暴露，遗传因素可能在早发性肺腺癌的发生中扮演着更为关键的角色。

由于早发性肺癌病例相对少见，以往基于小样本的研究未能完整描绘其遗传致病基因的全貌。为了填补这一空白，一项大规模多中心研究应运而生，旨在深入探索亚洲人群中那些低频率但高风险的致病性遗传变异。

JTO重磅研究：锁定早发性肺腺癌遗传密码

近期，国际胸部肿瘤学权威期刊《Journal of Thoracic Oncology》发表了一项由日本国立癌症中心牵头的重大研究成果。该研究通过尖端的全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）技术，系统性地筛查了454个与癌症遗传易感性和DNA修复相关的基因。

研究团队分析了350例早发性肺腺癌患者与1441例晚发性肺腺癌患者的生殖系致病性变异（GPVs）分布特征。同时，一项覆盖10,672名肺腺癌患者和7,898名健康对照者的病例-对照研究也同步进行，以进一步验证和发掘中等风险的致病变异。

核心发现：三大关键基因的致病作用

这项里程碑式的研究首次全面解析了亚洲早发性肺腺癌的遗传风险基因图谱，并带来了几项突破性发现：

• TP53突变： 研究证实，抑癌基因 TP53 的生殖系突变是导致早发性肺腺癌的最重要风险因素之一。
• BRCA2突变： 以往更多与乳腺癌、卵巢癌相关的 BRCA2 基因，此次被确定为亚洲人群肺腺癌的重要易感基因，其突变显著增加了患病风险。
• ALKBH2新角色： 研究还首次揭示了DNA修复基因 ALKBH2 的变异与早发性肺腺癌风险之间的关联，这是一个全新的发现。

研究的深远意义与患者启示

这项研究不仅整合了生殖系与体细胞的基因组数据，还对肿瘤的突变特征和突变印记进行了深度解析，为我们理解肺腺癌的发病机制提供了宝贵线索。

对于患者和高风险人群而言，这些发现具有重要的临床指导意义：

1. 精准风险评估： 对于有肺癌家族史，或在年轻时（尤其是50岁前）被诊断为肺腺癌的非吸烟患者，进行包括 TP53、BRCA2 等基因在内的遗传咨询和基因检测，有助于明确其遗传风险。
2. 指导靶向治疗： 识别出特定的基因突变，如BRCA2突变，可能为患者打开PARP抑制剂等靶向药物的治疗大门。了解自身的基因背景，是实现个体化精准治疗的第一步，有助于患者和医生共同决策，寻找最有效的治疗方案和药物。

总而言之，这项研究强调了遗传因素在亚洲早发性肺腺癌中的核心地位，为高风险人群的早期筛查、诊断和靶向治疗策略的制定提供了坚实的科学依据。随着对这些基因突变研究的深入，未来将有更多针对性的药物被开发，为肺腺癌患者带来新的希望。