前言
免疫治疗为癌症患者带来了新的希望，但其疗效常常受到肿瘤微环境（TME）的免疫抑制效应的限制。cGAS-STING信号通路是连接人体先天免疫与适应性免疫的关键桥梁，激活这条通路对于唤醒免疫系统、攻击癌细胞至关重要。然而，在多种恶性肿瘤中，该通路往往处于“沉睡”状态。武汉大学的最新研究为我们带来了一种全新的策略，有望唤醒这条沉睡的通路，为癌症免疫治疗带来突破。
“纳米铠甲”：一种创新的免疫激活策略
近期，武汉大学张先正教授与陈巍海教授团队在《美国化学会志》（JACS）上发表了一项重要研究成果。他们开发出一种名为 OMVs@MnCaP-FA 的生物矿化工程细菌外膜囊泡，可以将其理解为一种披着“矿物铠甲”的纳米颗粒，它能精准靶向肿瘤，并作为cGAS-STING通路的强效纳米激动剂，从而增强抗肿瘤免疫治疗的效果。
双管齐下：新疗法如何精准抗癌？
这项新策略的精妙之处在于其“双管齐下”的作用机制，不仅能直接激活免疫通路，还能改造“滋养”肿瘤生长的微环境。
1. 靶向肿瘤并激活cGAS-STING通路：
研究团队首先通过基因工程改造了益生菌，使其能够产生消耗乳酸的“乳酸氧化酶（LOX）”，并提取其外膜囊泡（OMVs）。随后，他们为这些囊泡穿上了一层含有锰和钙的“矿物铠甲”，并用叶酸（FA）进行修饰。这层“铠甲”不仅提高了纳米颗粒在血液循环中的稳定性，其上的叶酸还能像导航一样，精准地将其引导至肿瘤部位。
当纳米颗粒进入肿瘤细胞后，酸性的肿瘤微环境会使其“铠甲”溶解，释放出内部的OMVs以及钙离子（Ca²⁺）和锰离子（Mn²⁺）。这些离子会诱导癌细胞产生大量活性氧（ROS），破坏线粒体，从而释放出线粒体DNA（mtDNA）。这些mtDNA作为危险信号，会被cGAS蛋白识别，而锰离子则能显著增强这一识别过程，强力激活cGAS-STING免疫通路，最终促使免疫系统攻击肿瘤。
2. 调节乳酸代谢，逆转免疫抑制：
许多肿瘤细胞通过“糖酵解”产生大量乳酸，形成酸性的肿瘤微环境，这不仅会抑制免疫细胞的活性，还会通过“乳酰化修饰”直接抑制cGAS蛋白的功能。该研究中释放的OMVs携带的乳酸氧化酶能有效消耗肿瘤内的乳酸，打破了这种免疫抑制状态。这不仅为免疫细胞创造了更有利的战斗环境，还解除了对cGAS蛋白的束缚，进一步增强了cGAS-STING通路的激活效果。
研究发现与临床前景
研究团队通过对乳腺癌细胞系（如4T1）的分析发现，癌细胞确实会产生大量乳酸。在针对乳腺癌和黑色素瘤的动物模型中，这种新型纳米激动剂展现出强大的抗肿瘤效果，不仅显著抑制了原发肿瘤的生长，还有效减少了肿瘤的远处转移。
这项研究将生物矿化技术、基因工程与免疫学精妙结合，通过激活cGAS-STING通路和调节乳酸代谢协同作用，为肿瘤免疫治疗提供了一个极具前景的新范式。尽管从实验室走向临床应用仍面临规模化生产、批次稳定性等挑战，但随着技术的不断进步，这种创新的治疗策略无疑为广大癌症患者带来了新的曙光。
